Chromatin-modifizierende Medikamente und HDAC-Inhibitoren

Da epigenetische Marker von Enzymen geschrieben und gelöscht werden, können sie medikamentös angegriffen werden. Chromatin-modifizierende Wirkstoffe – allen voran Histon-Deacetylase-(HDAC)-Inhibitoren und DNA-Methyltransferase-Inhibitoren – zielen darauf ab, die abnormale Gen-Stilllegung bei Krebs durch Umgestaltung der Chromatin- und Methylierungslandschaft umzukehren. Dieses Thema erklärt, wie diese Wirkstoffe auf die epigenetische Maschinerie und nicht auf die DNA-Sequenz wirken.

Definition

Chromatin-modifizierende Medikamente sind Wirkstoffe, die den epigenetischen Zustand des Genoms verändern, indem sie die Enzyme hemmen, die repressives Chromatin oder DNA-Methylierung aufrechterhalten; HDAC-Inhibitoren sind die Hauptklasse, die Histon-Deacetylasen blockieren und so die Histonacetylierung und einen offeneren, transkriptionell permissiven Chromatinzustand fördern.

Scope

Der Eintrag behandelt die Rationale für die epigenetische Therapie, die beiden Hauptmedikamentenklassen (HDAC-Inhibitoren und DNA-Methyltransferase-Inhibitoren), ihren Mechanismus zur Reaktivierung stillgelegter Gene und das Konzept der pharmakologischen Umkehrung epigenetischer Zustände. Es handelt sich um eine Bildungsreferenz zum Mechanismus, nicht um einen Verschreibungs- oder Behandlungsleitfaden; es werden keine Dosierungen angegeben.

Core questions

• Warum macht die Reversibilität epigenetischer Marker sie medikamentös angreifbar?
• Wie reaktivieren HDAC-Inhibitoren stillgelegte Gene?
• Wie unterscheiden sich DNA-Methyltransferase-Inhibitoren von HDAC-Inhibitoren?
• Warum könnten die beiden Klassen kombiniert werden?

Key concepts

• Epigenetische Therapie
• Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibition
• Histonacetylierung und offenes Chromatin
• DNA-Methyltransferase-Inhibitoren
• Reaktivierung stillgelegter Gene
• Pharmakologische Reversibilität epigenetischer Marker

Mechanisms

Histon-Deacetylasen entfernen Acetylgruppen von Histonen, wodurch das Chromatin verdichtet und die Transkription unterdrückt wird. HDAC-Inhibitoren blockieren diese Entfernung, sodass Histone acetyliert bleiben, das Chromatin sich lockert und zuvor stillgelegte Gene – einschließlich einiger Tumorsuppressor- und pro-apoptotischer Gene – wieder exprimiert werden können. DNA-Methyltransferase-Inhibitoren wirken auf komplementärem Weg, indem sie die Aufrechterhaltung der DNA-Methylierung verhindern, sodass hypermethylierte Promotoren ihre stilllegenden Marker über Zellteilungen hinweg verlieren. Da beide Klassen Enzyme angreifen, die auf Chromatin und nicht auf die DNA-Sequenz wirken, nutzen sie die Reversibilität epigenetischer Zustände, und die beiden werden manchmal kombiniert, um Gene zu reaktivieren, die sowohl durch Methylierung als auch durch Deacetylierung stillgelegt wurden.

Clinical relevance

Mehrere HDAC-Inhibitoren und DNA-Methyltransferase-Inhibitoren wurden als Antikrebsmittel entwickelt, was die Übertragung der epigenetischen Biologie in die Therapie veranschaulicht. Dieser Eintrag beschreibt ihren Wirkmechanismus nur zur Bildungszwecken; er gibt keine Dosierung an und ist keine Grundlage für individuelle Behandlungsentscheidungen.

History

Die Entdeckung, dass Verbindungen wie Dimethylsulfoxid-Derivate die Differenzierung induzieren können, führte Marks und Breslow zur Entwicklung von Vorinostat, einem wegweisenden HDAC-Inhibitor, während parallele Arbeiten DNA-Methyltransferase-Inhibitoren als Wirkstoffe etablierten, die die Promotor-Hypermethylierung umkehren. Johnstone und Kollegen charakterisierten die Antikrebsaktivitäten von HDAC-Inhibitoren, und Baylin und Jones verfolgten, wie diese Wirkstoffe über ein Jahrzehnt hinweg zu einer klinischen epigenetischen Therapie heranreiften.

Debates

Wie wird die Selektivität chromatin-modifizierender Medikamente erreicht?

Da HDAC- und DNA-Methyltransferase-Inhibitoren auf eine Maschinerie wirken, die genomweit eingesetzt wird, bleibt die Frage, warum ihre Effekte relativ selektiv für maligne Zellen erscheinen – und wie diese Selektivität verbessert werden kann – eine aktive Forschungsfrage.

Key figures

• Paul A. Marks
• Ronald Breslow
• Ricky W. Johnstone
• Stephen Baylin
• Jean-Pierre Issa

Seminal works

• bolden-2006
• marks-breslow-2007
• baylin-jones-2011

Frequently asked questions

Was bewirkt ein HDAC-Inhibitor eigentlich?

Er blockiert die Enzyme, die Acetylgruppen von Histonen entfernen, sodass Histone acetyliert und das Chromatin offen bleiben, wodurch zuvor stillgelegte Gene wieder exprimiert werden können.

Warum gelten epigenetische Marker als gute Wirkstoffziele?

Im Gegensatz zu DNA-Mutationen werden Methylierungen und Histonmodifikationen von Enzymen hinzugefügt und entfernt, sodass Medikamente, die diese Enzyme hemmen, prinzipiell einen abnormalen epigenetischen Zustand umkehren können.