Krebs-Epigenetik

Die Krebs-Epigenetik untersucht die vererbbaren Veränderungen der Genexpression, die die maligne Transformation begleiten und zu ihr beitragen, ohne die DNA-Sequenz zu verändern. Sie beschreibt, wie Krebszellen ihre DNA-Methylierung, Histonmodifikation und Chromatinlandschaft umschreiben, sodass Tumorsuppressorgene stummgeschaltet werden und das Genom destabilisiert wird, und wie diese reversiblen Veränderungen mit genetischen Mutationen zusammenwirken.

Definition

Krebs-Epigenetik ist die Untersuchung epigenetischer Veränderungen – hauptsächlich aberranter DNA-Methylierung und Histonmodifikation –, die in Krebszellen auftreten und zur Tumorinitiierung und -progression beitragen, indem sie die Genexpression und nicht die Gensequenz verändern.

Scope

Der Eintrag behandelt die definierenden epigenetischen Veränderungen der Krebszelle – globale DNA-Hypomethylierung, fokale Promotor-Hypermethylierung, gestörte Histonmarkierungen und Mutationen von Chromatin-Remodellern – sowie das Konzept des Krebs-Epigenoms als Ergänzung zum Krebsgenom. Es handelt sich um eine Bildungsreferenz zu Mechanismen und Evidenz, nicht um eine klinisch-onkologische Leitlinie.

Core questions

• Warum zeigen Krebsgenome eine gleichzeitige globale Hypomethylierung und lokale Hypermethylierung?
• Wie kooperieren epigenetische und genetische Veränderungen bei der Tumorentstehung?
• Welche epigenetischen Veränderungen sind Treiber und welche sind Passagiere?
• Wie kann das Krebs-Epigenom kartiert und klinisch genutzt werden?

Key concepts

• Krebs-Epigenom
• Globale DNA-Hypomethylierung
• Promotor-CpG-Insel-Hypermethylierung
• Stummschaltung von Tumorsuppressorgenen
• Epigenetisch-genetische Kooperation
• Abberrante Histonmodifikation
• Mutationen von Chromatin-Remodellern

Mechanisms

Krebszellen verlieren charakteristischerweise DNA-Methylierung im Großteil des Genoms, während sie eine dichte Methylierung an CpG-Inseln in den Promotoren spezifischer Gene gewinnen. Die genomweite Hypomethylierung ist mit chromosomaler Instabilität und Reaktivierung normalerweise unterdrückter Sequenzen verbunden, während die fokale Hypermethylierung Tumorsuppressorgene stummschaltet und einen nicht-mutativen Weg zum gleichen Funktionsverlust bietet, den eine Deletion oder Punktmutation verursachen würde. Diese DNA-Methylierungsänderungen werden von veränderten Histonmodifikationen und von Mutationen in Chromatin-Remodellierungs- und Histon-modifizierenden Enzymen begleitet, die zusammen das Krebs-Epigenom umgestalten. Da das Anbringen und Entfernen dieser Markierungen enzymvermittelt ist, sind die Veränderungen potenziell reversibel, was sie von genetischen Läsionen unterscheidet.

Clinical relevance

Das Krebs-Epigenom liefert Biomarker, die in der Forschung zur Detektion, Klassifikation und Prognose verwendet werden, und es ist das Ziel einer neuen Klasse von Therapien. Dieser Eintrag fasst Mechanismen und Evidenz nur zur Orientierung zusammen und gibt keine diagnostischen oder therapeutischen Empfehlungen für Patienten.

Epidemiology

Abberrante DNA-Methylierung und andere epigenetische Veränderungen wurden in praktisch allen untersuchten menschlichen Krebsarten dokumentiert, was die epigenetische Dysregulation zu einem nahezu universellen Merkmal von Malignität macht; die spezifisch betroffenen Gene und ihre Häufigkeiten variieren je nach Tumortyp.

History

Die Krebs-Epigenetik entstand in den 1980er Jahren mit der Beobachtung, dass Tumorgenome global hypomethyliert waren, gefolgt von der Entdeckung, dass Tumorsuppressor-Promotoren durch Hypermethylierung stummgeschaltet werden konnten. Die Übersichtsarbeit von Jones und Baylin aus dem Jahr 2002 kristallisierte die Rolle epigenetischer Ereignisse bei Krebs heraus, ihre Synthese von 2007 umriss das Krebs-Epigenom, und ihre Retrospektive von 2011 zeichnete ein Jahrzehnt translationalen Fortschritts nach und etablierte das Feld als Parallele zur Krebsgenetik.

Debates

Sind epigenetische Veränderungen Ursachen oder Folgen von Malignität?

Die Unterscheidung zwischen treibenden epigenetischen Veränderungen, die die Tumorentstehung fördern, und Passagierveränderungen, die lediglich den malignen Zustand begleiten, bleibt schwierig, da epigenetische Markierungen dynamisch sind und auf die veränderte zelluläre Umgebung des Tumors reagieren.

Key figures

• Peter A. Jones
• Stephen Baylin
• Manel Esteller
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• jones-baylin-2002
• jones-baylin-2007
• esteller-2008
• baylin-jones-2011

Frequently asked questions

Kann Krebs allein durch epigenetische Veränderungen verursacht werden?

Epigenetische Veränderungen können Tumorsuppressorgene stummschalten und zur Malignität beitragen, aber in den meisten Krebsarten wirken sie eher mit genetischen Mutationen zusammen als völlig eigenständig.

Warum gelten epigenetische Veränderungen bei Krebs als reversibel?

Im Gegensatz zu DNA-Mutationen werden Methylierungs- und Histonmarkierungen durch Enzyme hinzugefügt und entfernt, sodass sie im Prinzip zurückgesetzt werden können – weshalb sie attraktive therapeutische Ziele sind.