Pharmakogenomik bei Organfunktionsstörungen

Die Pharmakogenomik bei Organfunktionsstörungen befasst sich damit, wie sich die ererbte Variation der Arzneimittelwirkung ausdrückt, wenn die Organe, die Arzneimittel verarbeiten – hauptsächlich Leber und Nieren – beeinträchtigt sind. Lebererkrankungen können die Expression und Aktivität von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen reduzieren, und Nierenfunktionsstörungen verringern die Elimination von Arzneimitteln und Metaboliten; beides kann die funktionelle Konsequenz einer pharmakogenomischen Keimbahnvariante abschwächen oder verstärken. Das Fachgebiet untersucht diese Wechselwirkung zwischen Genotyp und erworbenem Organfunktionsverlust.

Definition

Pharmakogenomik bei Organfunktionsstörungen ist die Untersuchung, wie vererbbare Determinanten der Arzneimittelwirkung mit einer erworbenen Beeinträchtigung der arzneimitteleliminierenden Organe, hauptsächlich Leber und Nieren, interagieren, um die Arzneimittelexposition, -wirksamkeit und -toxizität zu beeinflussen.

Scope

Der Eintrag behandelt, wie hepatische und renale Dysfunktion die Arzneimitteldisposition verändern, wie diese erworbenen Veränderungen mit Keimbahnvariationen in metabolisierenden Enzymen und Transportern interagieren und die daraus resultierende Diskrepanz zwischen vorhergesagtem und beobachtetem Arzneimittelwirkungsphänotyp. Er behandelt das Thema als konzeptionelles Thema innerhalb der Pharmakogenomik spezieller Populationen und ist keine Quelle für Dosierungs- oder Behandlungsrichtlinien.

Core questions

• Wie modifiziert eine hepatische Dysfunktion die Wirkung von Varianten in arzneimittelmetabolisierenden Enzymen?
• Wie verändert eine Nierenfunktionsstörung die Expositionsfolgen einer pharmakogenomischen Variante?
• Wann dominiert der erworbene Organfunktionsverlust und nicht der Genotyp den Arzneimittelwirkungsphänotyp?
• Wie können Genotyp und Organfunktion bei der Interpretation von Evidenz zur Arzneimittelwirkung gemeinsam berücksichtigt werden?

Key concepts

• Hepatische Beeinträchtigung und reduzierte Enzymaktivität
• Nierenfunktionsstörung und reduzierte Arzneimittelelimination
• Erworbene Phänokonversion durch Organerkrankung
• Arzneimittel- und Metabolitenakkumulation
• Genotyp-Phänotyp-Diskrepanz bei Krankheitszuständen
• Transporterfunktion bei Organfunktionsstörungen

Mechanisms

Leber und Nieren sind die Hauptorgane der Arzneimittelclearance. Eine hepatische Dysfunktion kann den hepatischen Blutfluss senken, die Proteinsynthese und -bindung reduzieren und die Expression und Aktivität von Cytochrom P450 und konjugierenden Enzymen verringern, wodurch die metabolische Clearance eines Arzneimittels sinkt. Nierenfunktionsstörungen reduzieren die glomeruläre Filtration und die tubuläre Sekretion, verlangsamen die Elimination von renal ausgeschiedenen Arzneimitteln und aktiven Metaboliten und können auch indirekt nicht-renale Clearance-Wege beeinflussen. Diese erworbenen Veränderungen überlagern den Keimbahn-Pharmakogenotyp: Ein Allel mit reduzierter Funktion und eine signifikante Lebererkrankung können beide die Enzymaktivität senken, und ihre Effekte können sich verstärken, während bei schwerer Erkrankung der Verlust der Organfunktion zum dominanten Faktor werden kann, sodass die genotypbasierte Vorhersage die Exposition unterschätzt. Der beobachtete Phänotyp stellt somit die Kombination aus ererbter Kapazität und dem aktuellen Zustand der arzneimittelverarbeitenden Organe dar, eine Form der erworbenen Phänokonversion.

Clinical relevance

Dieses Thema hilft Klinikern und Auszubildenden zu verstehen, warum die pharmakogenomische Interpretation bei Patienten mit Leber- oder Nierenerkrankungen erworbene Organfunktionsstörungen neben dem Genotyp berücksichtigen muss. Es ist referenz-pädagogisch und beschreibt, wie Evidenz zur Arzneimittelwirkung bei Organfunktionsstörungen begründet wird, und ist keine Grundlage für individuelle Dosierungs- oder Behandlungsentscheidungen.

Epidemiology

Patienten mit Organfunktionsstörungen weisen die allgemeine Populationsverteilung von Pharmakogenvarianten auf, aber Leber- und Nierenerkrankungen sind bei älteren und multimorbiden Patienten häufig, sodass das gleichzeitige Auftreten genetischer und erworbener Determinanten der Arzneimittelverarbeitung in klinischen Populationen häufig ist.

Evidence & guidelines

Arzneimittelkennzeichnungen und klinisch-pharmakologische Ressourcen beschreiben Dosisüberlegungen bei hepatischer und renaler Beeinträchtigung, während pharmakogenomische Leitlinien von PharmGKB und Konsortien in der Regel von Patienten mit relativ erhaltener Organfunktion abgeleitet werden; die Integration der beiden Evidenzströme für Patienten mit sowohl einem relevanten Genotyp als auch Organfunktionsstörungen ist noch unvollständig standardisiert.

History

Die klinische Pharmakologie stellte früh fest, dass Leber- und Nierenerkrankungen die Arzneimitteldisposition verändern und Dosisüberlegungen erfordern, wodurch mechanistische Rahmenbedingungen für Beeinträchtigungen geschaffen wurden. Mit der Entwicklung der Pharmakogenomik wurde deutlich, dass sowohl ererbte Variationen als auch erworbene Organfunktionsstörungen auf dieselben Clearance-Wege wirken und interagieren können, was die Aufmerksamkeit darauf lenkte, wie der Genotyp bei Vorliegen einer Endorganerkrankung interpretiert werden sollte.

Debates

Genotyp versus erworbene Organfunktionsstörung als dominierende Determinante

Bei Patienten mit signifikanter Leber- oder Nierenerkrankung kann der Beitrag des Keimbahn-Pharmakogenotyps zur Arzneimittelexposition durch den erworbenen Verlust der Clearance überschattet werden, und wie die beiden bei der Interpretation der Arzneimittelwirkung gewichtet werden sollen, ist noch nicht vollständig geklärt.

Key figures

• Roger Verbeeck
• Richard Weinshilboum
• William Evans

Seminal works

• verbeeck-2008
• evans-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

Warum ist eine Organfunktionsstörung für die Interpretation eines pharmakogenomischen Ergebnisses wichtig?

Da Leber und Nieren den Arzneimittelstoffwechsel und die Elimination durchführen, kann ihre Beeinträchtigung die Arzneimittelexposition unabhängig vom Genotyp verändern, sodass die ererbten und erworbenen Determinanten der Arzneimittelverarbeitung gemeinsam berücksichtigt werden müssen.

Können Organerkrankung und Genotyp denselben Weg beeinflussen?

Ja. Eine Lebererkrankung und eine Variante mit reduzierter Stoffwechselfunktion können beide die Aktivität desselben Enzyms senken, sodass sich ihre Wirkungen verstärken und die Arzneimittelexposition über das hinaus erhöhen können, was der Genotyp allein vorhersagen würde.