Transporter-vermittelte Arzneimittelwechselwirkungen

Transporter-vermittelte Arzneimittelwechselwirkungen treten auf, wenn ein Arzneimittel die Aktivität eines Membrantransportproteins – wie P-Glykoprotein oder die organischen Anionentransportpolypeptide (OATPs) – verändert, das ein anderes Arzneimittel über Zellmembranen im Darm, in der Leber, in der Niere oder an der Blut-Hirn-Schranke transportiert. Durch die Hemmung oder Induktion dieser Aufnahme- und Efflux-Transporter kann ein verursachendes Arzneimittel die Absorption, Verteilung und Elimination eines Opfer-Arzneimittels unabhängig von einer Veränderung des Metabolismus beeinflussen.

Definition

Eine Transporter-vermittelte Arzneimittelwechselwirkung ist eine Veränderung der Pharmakokinetik eines Arzneimittels, die durch die Wirkung eines anderen Arzneimittels auf ein Membrantransportprotein verursacht wird, das die Aufnahme oder den Efflux des ersten Arzneimittels über biologische Barrieren vermittelt.

Scope

Dieses Thema behandelt die wichtigsten Aufnahme- und Efflux-Transporterfamilien, die für die Arzneimitteldisposition relevant sind, die Gewebe, in denen sie die Absorption und Elimination steuern, wie die Hemmung oder Induktion eines Transporters die Exposition eines Substrats verändert und wie diese Wechselwirkungen von enzymbasierten unterschieden werden. Es handelt sich um ein mechanistisches Referenzthema, nicht um eine Dosierungsanleitung.

Core questions

• Welche Aufnahme- und Efflux-Transporter beeinflussen die Arzneimitteldisposition am stärksten?
• Wie verändert die Hemmung oder Induktion eines Transporters die Exposition eines Substrats?
• Wie kann eine Transporter-Interaktion von einer metabolischen unterschieden werden?
• Wo im Körper steuern diese Transporter die Absorption und Elimination?

Key concepts

• Efflux-Transporter (P-Glykoprotein, BCRP)
• Aufnahme-Transporter (OATPs, OATs, OCTs)
• Opfer- (Substrat-) und Verursacher-Arzneimittel
• Barrieregewebe: Darm, Leber, Niere, Blut-Hirn-Schranke
• Transporter-Hemmung und -Induktion
• Überlappung von Transport und Metabolismus
• Klinisch wichtige Transporter von regulatorischem Interesse

Mechanisms

Membrantransporter lassen sich grob in Effluxpumpen der ATP-bindenden Kassette-Familie, wie P-Glykoprotein und BCRP, und Aufnahmetransporter der Solute-Carrier-Familie, wie die OATPs, OATs und OCTs, einteilen. Sie werden an Stellen exprimiert, die den Arzneimitteleintritt und -austritt kontrollieren – die Darmwand, Hepatozyten, Nierentubuli und die Blut-Hirn-Schranke – sodass eine Änderung ihrer Aktivität verschiebt, wo und wie schnell sich ein Arzneimittel bewegt (International Transporter Consortium, 2010). Ein verursachendes Arzneimittel, das einen Aufnahmetransporter hemmt, kann die hepatische oder renale Clearance eines Opfersubstrats reduzieren und dessen Plasmaexposition erhöhen, während die Hemmung des intestinalen Efflux die orale Absorption steigern kann; die Induktion hat die entgegengesetzten Effekte. Da einige Arzneimittel sowohl von Transportern als auch von metabolisierenden Enzymen verarbeitet werden, wirken Transport und Metabolismus oft zusammen, und Konsensbemühungen haben die Transporter von größter klinischer Bedeutung katalogisiert (Giacomini et al., 2018; Zamek-Gliszczynski et al., 2022).

Clinical relevance

Transporter-vermittelte Wechselwirkungen sind eine etablierte Ursache für klinisch signifikante Veränderungen der Arzneimittelexposition und ein anerkannter Schwerpunkt der Arzneimittelwechselwirkungsbewertung und Pharmakovigilanz. Dieser Eintrag erläutert die zugrunde liegende Transportbiologie zu Referenz- und Bildungszwecken; er beschreibt Mechanismen und ist keine Quelle für Dosierungs- oder Behandlungsempfehlungen.

Evidence & guidelines

Das Feld wird durch die White Papers des International Transporter Consortiums untermauert, die die klinisch wichtigen Transporter identifizieren und die regulatorischen Erwartungen für die Bewertung Transporter-basierter Wechselwirkungen während der Arzneimittelentwicklung informieren (International Transporter Consortium, 2010; Giacomini et al., 2018; Zamek-Gliszczynski et al., 2022).

History

Obwohl der Membrantransport in der Physiologie schon lange untersucht wurde, wurde seine zentrale Rolle bei der Arzneimitteldisposition und -wechselwirkungen in den 2000er Jahren konsolidiert, was in der Synthese des International Transporter Consortiums von 2010 gipfelte, die Transporter als Determinanten der Arzneimittelentwicklung darstellte. Aufeinanderfolgende Konsortiums-Updates haben die Liste der als klinisch wichtig erachteten Transporter erweitert.

Key figures

• Kathleen M. Giacomini
• Maciej J. Zamek-Gliszczynski
• Kim L. R. Brouwer

Seminal works

• itc-2010
• giacomini-2018
• zamek-gliszczynski-2022

Frequently asked questions

Wie unterscheidet sich eine Transporter-Interaktion von einer Enzym-Interaktion?

Eine Enzym-Interaktion verändert, wie schnell ein Arzneimittel chemisch metabolisiert wird, während eine Transporter-Interaktion verändert, wie das Arzneimittel über Membranen transportiert wird – was die Absorption, Gewebeverteilung und Ausscheidung beeinflusst – ohne notwendigerweise seinen Metabolismus zu verändern.

Welche Rolle spielt P-Glykoprotein bei Arzneimittelwechselwirkungen?

P-Glykoprotein ist eine Effluxpumpe, die Substrat-Arzneimittel aus Zellen herausdrückt; seine Hemmung kann die Absorption und Gewebeexposition eines Arzneimittels erhöhen, während seine Induktion die Exposition senken kann.