Arzneimittel-Rezeptor-Interaktionen und Bindung

Arzneimittel-Rezeptor-Interaktionen sind die molekularen Ereignisse, durch die die meisten Arzneimittel ihre Wirkungen entfalten: Ein Arzneimittel (Ligand) assoziiert physikalisch mit einem spezifischen makromolekularen Ziel, gewöhnlich einem Protein, und diese Assoziation wird in eine biologische Antwort übersetzt. Dieser Bereich sammelt die Prinzipien, die beschreiben, wie Arzneimittel ihre Ziele erkennen, wie fest und selektiv sie binden und wie die Bindung mit der Wirkung gekoppelt ist.

Definition

Die Arzneimittel-Rezeptor-Interaktion ist die reversible (oder, seltener, irreversible) Assoziation zwischen einem Arzneimittelmolekül und einer spezifischen Bindungsstelle auf einem Zielmakromolekül, charakterisiert durch ihre Affinität, Selektivität und die Art und Weise, wie die Besetzung der Stelle in eine messbare Wirkung umgewandelt wird.

Scope

Der Bereich umfasst die Bindung von Arzneimitteln an Rezeptoren und verwandte makromolekulare Ziele, einschließlich der chemischen Grundlage der Erkennung, der quantitativen Beschreibung von Affinität und Besetzung, der Kinetik von Assoziation und Dissoziation sowie der Unterscheidung zwischen Stellen, die um denselben Locus konkurrieren (orthosterisch), und Stellen, die an unterschiedlichen Loci wirken (allosterisch). Er ist als grundlegende Pharmakodynamik konzipiert und behandelt die Bindung als den vorgelagerten Schritt, der die nachgeschaltete pharmakologische Wirkung bestimmt; er gibt keine Dosierungs- oder Behandlungsanweisungen.

Sub-topics

• Allosterische Modulation und nicht-kompetitive Effekte
• Kompetitiver und nicht-kompetitiver Antagonismus
• Ligandenbindungskinetik und -gleichgewicht
• Rezeptorbindung, Affinität und Spezifität
• Rezeptorbelegungstheorie und Dosis-Wirkungs-Beziehung

Core questions

• Was bestimmt, ob und wie stark ein Arzneimittel an einen bestimmten Rezeptor bindet?
• Wie hängt der Anteil der besetzten Rezeptoren mit der Konzentration des freien Arzneimittels zusammen?
• Wie beeinflussen die Raten von Bindung und Entbindung den Zeitverlauf und die Dauer einer Interaktion?
• Wie unterscheiden sich orthosterische und allosterische Stellen in der Art und Weise, wie sie das Rezeptorverhalten beeinflussen?
• Wie stört ein Antagonist die Bindung oder Wirkung eines Agonisten?

Key concepts

• Affinität
• Selektivität und Spezifität
• Rezeptorbesetzung
• Assoziations- und Dissoziationsratenkonstanten
• Gleichgewichts-Dissoziationskonstante (Kd)
• Orthosterische versus allosterische Stellen
• Agonist, Antagonist und partieller Agonist
• Wirksamkeit und intrinsische Aktivität

Key theories

Besetzungstheorie

Die klassische Ansicht, dass die Größe der Wirkung eines Arzneimittels eine Funktion des Anteils der von ihm besetzten Rezeptoren ist, mit maximaler Wirkung bei vollständiger Besetzung; später verfeinert, um die Bindung (Affinität) von der Fähigkeit, eine Reaktion hervorzurufen (Wirksamkeit), zu trennen.

Operationelles Modell des Agonismus

Ein Rahmenwerk, das die Agonistenkonzentration, die Rezeptorbesetzung und die Gewebereaktion durch ein operationelles Maß der Wirksamkeit verknüpft, wodurch Affinität und Wirksamkeit geschätzt werden können, ohne eine feste Beziehung zwischen Besetzung und Wirkung anzunehmen.

Mechanisms

Ein Arzneimittel muss zuerst sein Ziel erreichen und dann einen Komplex mit einer definierten Bindungsstelle durch nicht-kovalente Kräfte wie ionische, Wasserstoffbrücken-, Van-der-Waals- und hydrophobe Wechselwirkungen bilden; kovalente Bindungen treten bei einer Minderheit von Wirkstoffen auf und sind in der Regel langanhaltend. Die Stärke des resultierenden Komplexes ist seine Affinität, ausgedrückt als die Gleichgewichts-Dissoziationskonstante, und der Grad, zu dem ein Arzneimittel an seine beabsichtigte Stelle und nicht an andere bindet, ist seine Selektivität. Die Bindung allein reicht nicht für eine Wirkung aus: Die Besetzung muss mit einer Konformations- oder Signaländerung gekoppelt sein, und die Effizienz dieser Kopplung unterscheidet Agonisten, die aktive Zustände stabilisieren, von Antagonisten, die die Stelle besetzen, ohne sie zu aktivieren. Der klassische Besetzungsrahmen und seine operationale Verfeinerung beschreiben, wie der Anteil der besetzten Rezeptoren auf die Größe der Antwort abgebildet wird.

Clinical relevance

Die Konzepte in diesem Bereich untermauern, wie die Selektivität, Potenz und Dauer der Arzneimittelwirkung verstanden und verglichen werden, und sie informieren die Interpretation von Bindungs- und Konzentrations-Wirkungs-Daten in der Pharmakologie. Sie beschreiben die molekulare Grundlage der Arzneimittelwirkung auf einer Referenzebene und sind keine Anleitung zur Auswahl oder Dosierung einer spezifischen Therapie.

Evidence & guidelines

Die hier dargelegten Prinzipien werden durch Laborpharmakologie etabliert und in Standardreferenzwerken kodifiziert, anstatt durch klinische Studien; die International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR) pflegt die konsensuale Nomenklatur für Rezeptoren und für die quantitativen Begriffe, die zur Beschreibung von Arzneimittel-Rezeptor-Interaktionen verwendet werden.

History

Die quantitative Rezeptorpharmakologie entwickelte sich aus der Idee des frühen zwanzigsten Jahrhunderts, die mit Langley und Ehrlich verbunden und von A. J. Clark formalisiert wurde, dass Arzneimittel wirken, indem sie spezifische rezeptive Substanzen proportional zu einem Massenwirkungs-Gleichgewicht besetzen. Stephensons Einführung der Wirksamkeit und des Konzepts der „spare receptors“ im Jahr 1956 trennte die Bindung von der Reaktion, und Black und Leffs operationelles Modell von 1983 bot eine allgemeine Methode zur Schätzung von Affinität und Wirksamkeit aus Konzentrations-Wirkungs-Daten. Colquhouns spätere Analysen klärten, wie Bindung, Gating, Affinität und Wirksamkeit auf der Ebene einzelner Rezeptormechanismen zusammenhängen.

Debates

Bestimmt die Besetzung allein die Wirkung?

Die frühe Besetzungstheorie ging davon aus, dass die Wirkung proportional zum Anteil der gebundenen Rezeptoren war, aber die Entdeckung von „spare receptors“ und partiellen Agonisten zeigte, dass Bindung und die Fähigkeit, eine Reaktion hervorzurufen, unterschiedlich sind, was die getrennten Konzepte von Affinität und Wirksamkeit motivierte.

Key figures

• Alfred J. Clark
• R. P. Stephenson
• E. J. Ariëns
• James W. Black
• David Colquhoun

Seminal works

• stephenson-1956
• black-leff-1983
• colquhoun-1998

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Affinität und Wirksamkeit?

Affinität beschreibt, wie fest ein Arzneimittel an seinen Rezeptor bindet, während Wirksamkeit beschreibt, wie effektiv das gebundene Arzneimittel eine Reaktion hervorruft; ein Arzneimittel kann stark binden, aber wenig oder keine Wirkung erzeugen, wie bei Antagonisten.

Sind alle Arzneimittel-Rezeptor-Interaktionen reversibel?

Die meisten sind reversibel und werden durch nicht-kovalente Kräfte zusammengehalten, sodass das Arzneimittel schließlich dissoziiert; eine Minderheit bildet kovalente Bindungen, was zu viel länger anhaltenden und manchmal effektiv irreversiblen Wirkungen führt.