Arzneimittel-Rezeptor-Interaktionen und Bindung

Eine Arzneimittel-Rezeptor-Interaktion ist die reversible (oder manchmal kovalente) Bindung eines Arzneimittelmoleküls an einen spezifischen makromolekularen Rezeptor, das Ereignis, das die pharmakologische Wirkung einleitet. Die Chemie dieser Bindung – ihre Affinität, ihre molekulare Komplementarität und die von ihr hervorgerufene Konformationsänderung – bestimmt, ob ein Arzneimittel als Agonist, Antagonist oder Modulator wirkt und wie potent es ist.

Definition

Eine Arzneimittel-Rezeptor-Interaktion ist die Bindung eines Arzneimittels (Liganden) an ein spezifisches Rezeptormakromolekül, gekennzeichnet durch eine Affinität (die Gleichgewichtsdissoziationskonstante, Kd) und eine intrinsische Wirksamkeit, die zusammen die pharmakologische Reaktion bestimmen.

Scope

Dieses Thema behandelt die physikochemische Grundlage der Arzneimittelbindung an Rezeptoren: Affinität und die Gleichgewichtsdissoziationskonstante, die Massenwirkungsbeschreibung (Besetzung) der Bindung, die Unterscheidung zwischen Affinität und Wirksamkeit, die Arten von Liganden (Agonist, Antagonist, partieller und inverser Agonist) und die Bindungsparameter, die zur Quantifizierung dieser Interaktionen verwendet werden. Es handelt sich um einen mechanistischen Referenzeintrag, der sich nicht mit Dosierung oder Therapieauswahl befasst.

Core questions

• Wie fest bindet ein Arzneimittel an seinen Rezeptor, und wie wird diese Affinität gemessen?
• Was ist der Unterschied zwischen Affinität und Wirksamkeit?
• Wie beschreibt das Massenwirkungsgesetz die Rezeptorbesetzung?
• Welche Arten von Ligand-Rezeptor-Beziehungen gibt es (Agonist, Antagonist, partiell, invers)?
• Wie unterscheiden sich kompetitive und nicht-kompetitive Bindung in ihrer Wirkung auf die Reaktion?

Key concepts

• Affinität und die Dissoziationskonstante (Kd)
• Massenwirkungsgesetz und Rezeptorbesetzung
• Wirksamkeit und intrinsische Aktivität
• Agonist, Antagonist, partieller Agonist, inverser Agonist
• Kompetitive versus nicht-kompetitive Bindung
• Allosterische versus orthosterische Stellen
• Radioligandenbindung und Kd/Bmax-Schätzung

Key theories

Besetzungstheorie der Arzneimittelwirkung

Die Reaktion steht in Beziehung zum Anteil der Rezeptoren, die ein Arzneimittel besetzt, beschrieben durch das Massenwirkungs-Gleichgewicht zwischen freiem Arzneimittel, freiem Rezeptor und dem Arzneimittel-Rezeptor-Komplex; dies ergibt die Affinität (Kd) als fundamentalen Bindungsparameter.

Operationales Modell (Affinität vs. Wirksamkeit)

Black und Leff formalisierten die Trennung der Bindungsaffinität eines Liganden von seiner Wirksamkeit – der Fähigkeit, nach der Bindung eine Reaktion hervorzurufen –, so dass zwei Arzneimittel gleicher Affinität sich in ihrer maximalen Wirkung unterscheiden können, was den partiellen Agonismus quantitativ erklärt.

Mechanisms

Die Bindung wird durch komplementäre molekulare Interaktionen – Wasserstoffbrückenbindungen, ionische und hydrophobe Kontakte sowie Formkomplementarität – zwischen dem Arzneimittel und einer definierten Stelle am Rezeptor angetrieben. Nach dem Massenwirkungsgesetz assoziieren freies Arzneimittel und freier Rezeptor zu einem Arzneimittel-Rezeptor-Komplex, und die Gleichgewichtsdissoziationskonstante (Kd) misst die Affinität der Interaktion. Die Besetzung des Rezeptors ist notwendig, aber nicht ausreichend für die Wirkung: Die intrinsische Wirksamkeit des Arzneimittels bestimmt, wie viel Reaktion ein bestimmter Besetzungsgrad hervorruft, weshalb das operationale Modell von Black und Leff Affinität von Wirksamkeit trennt. Agonisten binden und aktivieren; Antagonisten binden ohne zu aktivieren und blockieren den Agonistenzugang (kompetitiv) oder verändern den Rezeptor nicht-kompetitiv; partielle Agonisten erzeugen eine submaximale Wirkung; inverse Agonisten reduzieren die konstitutive Aktivität. Allosterische Liganden binden an eine Stelle, die sich von der endogenen (orthosterischen) Stelle unterscheidet, und modulieren die Reaktion, ein Mechanismus, der für die moderne Rezeptorpharmakologie von zentraler Bedeutung ist.

Clinical relevance

Bindungsaffinität und Wirksamkeit erklären, warum Arzneimittel, die auf denselben Rezeptor wirken, sich in ihrer Potenz und darin unterscheiden, ob sie ihn aktivieren oder blockieren, und sie bilden die Grundlage dafür, wie Kandidatenmoleküle in der medizinischen Chemie charakterisiert und optimiert werden. Der Inhalt hier ist mechanistisch und edukativ und stellt keine Verschreibungs- oder Dosierungsanleitung dar.

Evidence & guidelines

Quantitative Bindungsbegriffe (Affinität, Kd, Wirksamkeit, Agonisten- und Antagonisten-Definitionen) folgen der standardisierten IUPHAR-Nomenklatur; die Cheng-Prusoff-Beziehung ist die konventionelle Methode zur Umwandlung einer inhibitorischen IC50 in eine Affinitätskonstante bei der Kompetitionsbindung.

History

Die Rezeptoridee entstand bei Langley und Ehrlich, und A. J. Clark wandte das Massenwirkungsgesetz in den 1920er-1930er Jahren an, um die Arzneimittelwirkung zu quantifizieren. Stephenson führte 1956 das Konzept der Wirksamkeit ein, um den partiellen Agonismus zu erklären, und das operationale Modell von Black und Leff aus dem Jahr 1983 vereinte Affinität und Wirksamkeit in einem einzigen quantitativen Rahmen, der bis heute Standard ist.

Debates

Sagt die Rezeptorbesetzung die Arzneimittelwirkung voraus?

Die klassische Besetzungstheorie verknüpft die Reaktion mit dem Anteil der gebundenen Rezeptoren, aber die Notwendigkeit, Wirksamkeit und 'Spare-Rezeptoren' zu postulieren, zeigt, dass die Besetzung allein ein unvollständiger Prädiktor ist; das operationale Modell bringt die Bindung mit der beobachteten Konzentrations-Wirkungs-Beziehung in Einklang.

Key figures

• James Black
• Paul Leff
• Terry Kenakin
• Robert Stephenson

Seminal works

• black-leff-1983
• neubig-2003
• cheng-prusoff-1973

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Affinität und Wirksamkeit?

Affinität beschreibt, wie fest ein Arzneimittel an seinen Rezeptor bindet (erfasst durch die Dissoziationskonstante Kd), während Wirksamkeit beschreibt, wie effektiv das Arzneimittel nach der Bindung eine Reaktion hervorruft. Zwei Arzneimittel können dieselbe Affinität teilen, sich aber in ihrer Wirksamkeit unterscheiden, wie bei einem partiellen versus einem vollständigen Agonisten.

Was ist ein kompetitiver Antagonist?

Ein kompetitiver Antagonist bindet an dieselbe Stelle wie der Agonist, ohne den Rezeptor zu aktivieren, sodass er durch Erhöhung der Agonistenkonzentration überwunden werden kann; dies verschiebt die Agonisten-Konzentrations-Wirkungs-Kurve nach rechts.