Agonismus, Antagonismus und Efficacy

Agonismus, Antagonismus und Efficacy sind die Kernkonzepte, die beschreiben, was ein Medikament bewirkt, sobald es an seinen Rezeptor gebunden hat. Die Affinität bestimmt, ob ein Ligand bindet; die Efficacy bestimmt, was als Nächstes geschieht – ob die Bindung den Rezeptor aktiviert (Agonismus), teilweise aktiviert (partieller Agonismus), die Wirkung anderer Liganden blockiert (Antagonismus) oder die konstitutive Aktivität unterdrückt (inverser Agonismus). Dieser Bereich sammelt das Vokabular und den quantitativen Rahmen, den die Pharmakologie zur Klassifizierung der Arzneimittelwirkung an Rezeptoren verwendet.

Definition

Agonismus ist die Eigenschaft eines Liganden, der einen Rezeptor aktiviert, um eine Reaktion hervorzurufen; Antagonismus ist die Eigenschaft eines Liganden, der einen Rezeptor besetzt oder modifiziert, ohne ihn zu aktivieren, wodurch die Wirkung von Agonisten reduziert wird; und Efficacy ist der Parameter, der die Fähigkeit eines gebundenen Liganden quantifiziert, das Rezeptorverhalten zu ändern, wodurch Agonisten (positive Efficacy) von neutralen Antagonisten (null Efficacy) und inversen Agonisten (negative Efficacy) unterschieden werden.

Scope

Der Bereich orientiert den Leser über das Spektrum der rezeptorvermittelten Arzneimittelwirkung: volle und partielle Agonisten, kompetitive und andere Antagonisten, inverse Agonisten, die auf konstitutiv aktive Rezeptoren wirken, und die moderne Erkenntnis, dass ein einzelner Rezeptor zu unterschiedlichen Signalwegen führen kann (Biased Agonismus). Es handelt sich um eine konzeptionelle und methodische Referenz innerhalb der Pharmakodynamik, nicht um einen Leitfaden zur Medikamentenauswahl oder Dosierung.

Sub-topics

• Kompetitive Antagonisten und reversibler Antagonismus
• Vollagonisten und maximale Wirkung
• Funktionelle Selektivität und Biased Signaling
• Inverse Agonisten und basale (konstitutive) Aktivität
• Partielle Agonisten, Wirksamkeit und intrinsische Aktivität

Core questions

• Was unterscheidet Affinität von Efficacy bei der Beschreibung der Arzneimittel-Rezeptor-Interaktion?
• Wie werden Agonisten, Antagonisten und inverse Agonisten entlang eines einzigen Efficacy-Kontinuums klassifiziert?
• Wie verknüpft das operationale Modell die beobachtete Reaktion mit der zugrunde liegenden Agonisten-Konzentrations-Wirkungs-Beziehung?
• Warum kann derselbe Rezeptor unterschiedliche Reaktionen hervorrufen, je nachdem, welcher Ligand ihn aktiviert?

Key concepts

• Affinität versus Efficacy
• Intrinsische Aktivität
• Voller Agonist
• Partieller Agonist
• Kompetitiver Antagonist
• Inverser Agonist
• Konstitutive (basale) Rezeptoraktivität
• Biased Agonismus / funktionelle Selektivität
• Spare Rezeptoren und Rezeptorreserve

Key theories

Operationales (Black-Leff) Modell des Agonismus

Verknüpft die beobachtete Gewebereaktion mit der Agonistenkonzentration durch eine Affinitätskonstante und einen Efficacy-Term (das Transducer-Verhältnis), trennt medikamentenspezifische Eigenschaften von systemabhängigen Faktoren und bietet eine quantitative Grundlage für den Vergleich von Agonisten.

Affinität-Efficacy-Unterscheidung

Behandelt die Bindung (Affinität) und die Folge der Bindung (Efficacy) als logisch getrennte Parameter, wodurch Liganden ähnlicher Affinität sich stark in der von ihnen erzeugten Reaktion unterscheiden können.

Mechanisms

Die Arzneimittelwirkung an einem Rezeptor wird konventionell in zwei Schritte zerlegt: die Bindung, die durch die Affinität bestimmt wird, und die Änderung des Rezeptorzustands, die die Bindung verursacht und durch die Efficacy bestimmt wird. Ein voller Agonist erzeugt die maximale Reaktion, die ein System geben kann; ein partieller Agonist erzeugt auch bei voller Besetzung eine submaximale Reaktion; ein neutraler Antagonist bindet, ohne die Rezeptoraktivität zu ändern, und blockiert Agonisten; und ein inverser Agonist reduziert die Rezeptorsignalisierung unter seine unligandierte (konstitutive) Grundlinie. Das operationale Modell von Black und Leff formalisiert, wie die beobachtete Reaktion durch einen Efficacy-Term mit der Besetzung zusammenhängt, während spätere Arbeiten erkannten, dass Liganden unterschiedliche aktive Konformationen stabilisieren können, sodass die Efficacy keine einzelne Zahl ist, sondern sich über die verschiedenen Signalwege, an die ein Rezeptor koppelt, unterscheiden kann.

Clinical relevance

Diese Konzepte bilden die Grundlage dafür, wie die Wirkungen großer Arzneimittelklassen beschrieben werden – Rezeptoragonisten, Blocker und partielle Agonisten finden sich in der gesamten Pharmakologie – und sie erklären Beobachtungen, wie zum Beispiel, warum ein partieller Agonist in Anwesenheit eines vollen Agonisten als funktioneller Antagonist wirken kann. Der Bereich ist Referenzmaterial zum Verständnis der Arzneimittelklassifikation und des Wirkmechanismus; er beschreibt, wie die Arzneimittelwirkung konzeptualisiert wird und ist keine Grundlage für individuelle Verschreibungs- oder Dosierungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Die Terminologie in diesem Bereich folgt den Empfehlungen des Komitees der International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR) zur Rezeptornomenklatur und quantitativen Pharmakologie, die Agonist, Antagonist, Efficacy und verwandte Symbole für eine konsistente Verwendung in der Literatur definieren.

History

Das Vokabular von Agonismus und Antagonismus entstand aus der Rezeptortheorie und den Besetzungsmodellen des frühen 20. Jahrhunderts, wurde Mitte des Jahrhunderts durch die Unterscheidung zwischen Affinität und Efficacy geschärft und 1983 durch das operationale Modell von Black und Leff auf eine explizite quantitative Grundlage gestellt. Die Entdeckung der konstitutiven Rezeptoraktivität und des inversen Agonismus sowie später der Liganden-biased-Signalisierung erweiterten den Rahmen schrittweise über eine einfache Agonist-Antagonist-Dichotomie hinaus.

Key figures

• James W. Black
• Paul Leff
• Terry Kenakin
• David Colquhoun
• Richard R. Neubig

Seminal works

• black-leff-1983
• colquhoun-1998
• neubig-2003

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Affinität und Efficacy?

Affinität beschreibt, wie fest ein Ligand an seinen Rezeptor bindet, während Efficacy beschreibt, was der gebundene Ligand mit der Aktivität des Rezeptors macht. Zwei Medikamente können gleich gut binden, sich aber in ihrer Efficacy unterscheiden, sodass das eine als Agonist und das andere als Antagonist wirkt.

Ist ein Antagonist dasselbe wie ein inverser Agonist?

Nein. Ein neutraler Antagonist bindet, ohne die Rezeptoraktivität zu ändern, und blockiert lediglich Agonisten, während ein inverser Agonist die Rezeptorsignalisierung aktiv unter sein Grundniveau reduziert, was nur dann relevant ist, wenn der Rezeptor konstitutive Aktivität aufweist.