Agonismus, Antagonismus und partieller Agonismus

Arzneimittel, die an denselben Rezeptor binden, können gegensätzlich wirken. Ein Agonist aktiviert den Rezeptor und erzeugt eine Reaktion; ein Antagonist bindet, ohne ihn zu aktivieren, und blockiert die Wirkung von Agonisten; ein partieller Agonist aktiviert den Rezeptor, kann aber selbst bei vollständiger Besetzung nur eine submaximale Reaktion hervorrufen. Diese Kategorien klassifizieren zusammen mit dem inversen Agonismus Arzneimittel danach, wie ihre Bindung die Rezeptoraktivität beeinflusst.

Definition

Ein Agonist bindet und aktiviert einen Rezeptor, um eine Reaktion hervorzurufen; ein Antagonist bindet, ohne zu aktivieren, und reduziert die Wirkung von Agonisten; ein partieller Agonist bindet und aktiviert den Rezeptor, erzielt aber nur einen submaximalen Effekt; ein inverser Agonist reduziert die konstitutive (Agonisten-unabhängige) Rezeptoraktivität unter den Ausgangswert.

Scope

Dieses Thema definiert den vollständigen, partiellen und inversen Agonismus sowie den kompetitiven und nicht-kompetitiven Antagonismus, erklärt die molekulare Grundlage jedes einzelnen in Bezug auf Affinität und Wirksamkeit und skizziert, wie sie sich auf Dosis-Wirkungs-Kurven darstellen. Es handelt sich um einen Referenz- und Bildungsbeitrag und empfiehlt keine spezifischen Mittel oder Behandlungen.

Core questions

• Was unterscheidet einen Agonisten, einen Antagonisten und einen partiellen Agonisten auf molekularer Ebene?
• Wie unterscheiden sich kompetitiver und nicht-kompetitiver (und reversibler versus irreversibler) Antagonismus?
• Warum kann ein partieller Agonist in Anwesenheit eines vollständigen Agonisten als Antagonist wirken?
• Was ist ein inverser Agonist, und was impliziert er über die konstitutive Rezeptoraktivität?

Key concepts

• Vollständiger Agonist
• Partieller Agonist
• Antagonist (kompetitiv und nicht-kompetitiv)
• Reversibler versus irreversibler Antagonismus
• Inverser Agonist und konstitutive Aktivität
• Überwindbare versus unüberwindbare Blockade
• Voreingenommener Agonismus (funktionelle Selektivität)
• Schild-Analyse

Key theories

Zwei-Zustands- (und erweiterte) Rezeptormodelle

Rezeptoren werden als im Gleichgewicht zwischen inaktiven und aktiven Konformationen existierend modelliert; Agonisten binden bevorzugt und stabilisieren den aktiven Zustand, Antagonisten binden, ohne das Gleichgewicht zu verschieben, partielle Agonisten verschieben es unvollständig, und inverse Agonisten stabilisieren den inaktiven Zustand, was das gesamte Spektrum der Ligandenwirksamkeit einschließlich der Auswirkungen auf die konstitutive Aktivität erklärt.

Operationale Klassifikation des Agonismus

Das operationale Modell von Black und Leff drückt das Agonistenverhalten durch Affinität und einen Transducer- (Wirksamkeits-) Term aus, so dass vollständiger Agonismus, partieller Agonismus und Antagonismus als Kontinuum von Wirksamkeitswerten und nicht als streng getrennte Kategorien entstehen.

Mechanisms

Liganden an einem Rezeptor unterscheiden sich in ihrer Wirksamkeit (Efficacy). Ein vollständiger Agonist hat eine hohe Wirksamkeit und stabilisiert die aktive Rezeptorkonformation, wodurch die maximale Gewebereaktion hervorgerufen wird; ein partieller Agonist hat eine mittlere Wirksamkeit und kann selbst bei vollständiger Besetzung nicht die maximale Reaktion hervorrufen, so dass er in Anwesenheit eines vollständigen Agonisten die Gesamtwirkung senkt und sich wie ein partieller Antagonist verhält. Ein kompetitiver Antagonist bindet reversibel an dieselbe Stelle, hat keine Wirksamkeit und verschiebt die Agonisten-Konzentrations-Wirkungs-Kurve auf überwindbare Weise nach rechts (die Grundlage der Schild-Analyse); ein nicht-kompetitiver oder irreversibler Antagonist drückt die maximale Reaktion. Ein inverser Agonist reduziert die Rezeptoraktivität unter den konstitutiven Ausgangswert. Die Erkenntnis des voreingenommenen Agonismus (biased agonism), bei dem ein Ligand einige nachgeschaltete Signalwege (z. B. G-Protein- versus Arrestin-Signalweg) stärker aktiviert als andere, verfeinerte die einfache Agonist-Antagonist-Dichotomie. Standardisierte Definitionen dieser Begriffe werden durch die internationale pharmakologische Nomenklatur gepflegt.

Clinical relevance

Die Klassifizierung eines Arzneimittels als Agonist, Antagonist, partieller Agonist oder inverser Agonist beschreibt, wie es die Aktivität seines Ziels im Verhältnis zur endogenen Signalgebung modifizieren wird – zum Beispiel, ob es einen natürlichen Mediator nachahmt, blockiert oder teilweise ersetzt. Dieser Eintrag ist konzeptionell und lehrreich und gibt keine Anleitung zur Auswahl oder Dosierung solcher Medikamente.

Evidence & guidelines

Das IUPHAR Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification definiert Agonist, partiellen Agonisten, inversen Agonisten und Antagonisten sowie die Symbole, die in der Antagonisten-Potenzanalyse (wie pA2) verwendet werden, und liefert die standardisierte Terminologie zur Klassifizierung der Arzneimittelwirkung an Rezeptoren.

History

Ariens (intrinsische Aktivität) und Stephenson (Wirksamkeit) lieferten in den 1950er Jahren die konzeptionelle Grundlage für die Unterscheidung von vollständigen von partiellen Agonisten und von Antagonisten. Schild entwickelte die quantitative Analyse des kompetitiven Antagonismus, und Blacks Arbeiten über Rezeptorantagonisten zeigten die therapeutische Bedeutung der selektiven Blockade. Die spätere Entdeckung der konstitutiven Rezeptoraktivität führte den inversen Agonismus ein, und Studien zur Arrestin-abhängigen Signalgebung von Lefkowitz und Kollegen etablierten den voreingenommenen Agonismus als weitere Verfeinerung der Klassifikation.

Debates

Wie real und nützlich ist der voreingenommene Agonismus?

Liganden können an demselben Rezeptor bevorzugt einige nachgeschaltete Signalwege gegenüber anderen aktivieren, was einen Weg zur Trennung gewünschter von unerwünschten Effekten nahelegt, aber die robuste Quantifizierung der Voreingenommenheit und deren Übersetzung in vorhersagbare Ergebnisse bleibt methodisch umstritten.

Key figures

• Robert Stephenson
• Everardus Ariens
• James Black
• Heinz Otto Schild
• Robert Lefkowitz

Seminal works

• black-leff-1983
• stephenson-1956
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

Wie kann ein partieller Agonist auch als Antagonist wirken?

Da er Rezeptoren besetzt, aber nur eine submaximale Wirkung hervorruft, konkurriert ein partieller Agonist mit einem vollständigen Agonisten um dieselben Bindungsstellen; in Anwesenheit des vollständigen Agonisten senkt er die Gesamtreaktion, verhält sich also funktionell wie ein Antagonist, während er selbst noch eine gewisse Wirkung entfaltet.

Was ist ein inverser Agonist?

Ein inverser Agonist bindet an einen Rezeptor, der eine gewisse Basalaktivität (konstitutive Aktivität) aufweist, und reduziert diese Aktivität unter ihr Ruheniveau, wodurch eine Wirkung erzeugt wird, die der eines Agonisten entgegengesetzt ist, anstatt lediglich die Agonistenwirkung zu blockieren.