Rezeptorbindung, Affinität und Spezifität

Die Rezeptorbindung ist der molekulare Handschlag, der die Arzneimittelwirkung einleitet: Ein Medikament muss eine definierte Stelle an seinem Ziel erkennen und sich daran anlagern. Zwei Eigenschaften bestimmen, wie nützlich diese Erkennung ist – die Affinität, die misst, wie fest das Medikament haftet, und die Spezifität, die misst, wie gut es sein beabsichtigtes Ziel von allem anderen unterscheidet.

Definition

Affinität ist die Stärke der reversiblen Assoziation zwischen einem Medikament und seiner Bindungsstelle, konventionell ausgedrückt als die Gleichgewichtsdissoziationskonstante (Kd, die Konzentration, bei der die Hälfte der Bindungsstellen besetzt ist); Spezifität (Selektivität) ist der Grad, in dem ein Medikament sein beabsichtigtes Ziel gegenüber anderen Stellen bevorzugt bindet.

Scope

Dieses Thema behandelt die Kräfte, die ein Medikament an seiner Bindungsstelle halten, die quantitative Beschreibung der Affinität durch die Gleichgewichtsdissoziationskonstante und die strukturelle Komplementarität, die einem Medikament seine Selektivität für einen Rezeptor gegenüber anderen verleiht. Es behandelt die Bindung als Referenzkonzept in der Pharmakodynamik und schließt jegliche Dosierungs- oder Verschreibungshinweise aus.

Core questions

• Welche molekularen Kräfte halten ein Medikament an seiner Rezeptorstelle?
• Wie wird Affinität quantifiziert und was bedeutet die Gleichgewichtsdissoziationskonstante?
• Warum binden einige Medikamente an einen Rezeptorsubtyp, aber nicht an eng verwandte?
• Wie bestimmt die strukturelle Komplementarität zwischen Medikament und Bindungsstelle die Selektivität?

Key concepts

• Gleichgewichtsdissoziationskonstante (Kd)
• Nicht-kovalente Bindungskräfte (ionisch, Wasserstoffbrücken, Van-der-Waals, hydrophob)
• Kovalente und irreversible Bindung
• Selektivität versus Spezifität
• Struktur-Wirkungs-Beziehung
• Diskriminierung von Rezeptorsubtypen
• Schlüssel-Schloss- und Induced-Fit-Komplementarität

Key theories

Affinitäts-Wirksamkeits-Unterscheidung

Das Prinzip, dass die Stärke der Bindung (Affinität) konzeptionell und quantitativ von der Fähigkeit des gebundenen Medikaments, eine Wirkung zu erzielen (Wirksamkeit), getrennt ist, so dass ein hochaffiner Ligand ein Agonist, partieller Agonist oder Antagonist sein kann.

Mechanisms

Ein Medikament assoziiert mit seiner Bindungsstelle hauptsächlich durch reversible nicht-kovalente Kräfte – ionische Anziehungen, Wasserstoffbrückenbindungen, Van-der-Waals-Kontakte und den hydrophoben Effekt –, deren summierte Stärke die Affinität der Interaktion definiert; die Bildung kovalenter Bindungen, wenn sie auftritt, erzeugt einen viel länger anhaltenden und oft effektiv irreversiblen Komplex. Die Affinität wird durch die Gleichgewichtsdissoziationskonstante Kd erfasst, die Konzentration des freien Medikaments, bei der die Hälfte der verfügbaren Bindungsstellen besetzt ist, sodass ein niedrigerer Kd-Wert eine höhere Affinität anzeigt. Spezifität entsteht aus der dreidimensionalen Komplementarität zwischen dem Medikament und den Konturen und der Chemie der Bindungsstelle: Je enger die geometrische und elektrostatische Übereinstimmung, desto mehr bevorzugt das Medikament diese Stelle gegenüber verwandten, was die Grundlage für die Selektivität zwischen Rezeptorsubtypen ist. Da Bindung und die nachgeschaltete Reaktion unterschiedliche Schritte sind, kann dieselbe Affinität sehr unterschiedliche funktionelle Ergebnisse begleiten.

Clinical relevance

Affinität und Selektivität sind die Eigenschaften, die am häufigsten verwendet werden, um Medikamente zu vergleichen, die an derselben Rezeptorfamilie wirken, und um zu begründen, warum ein Wirkstoff eine engere Reihe von Zielen anspricht als ein anderer. Sie beschreiben die molekulare Grundlage der Arzneimittelwirkung auf einer Referenzebene und stellen keine Empfehlung zur Auswahl oder Dosierung eines Medikaments dar.

Evidence & guidelines

Die quantitativen Konventionen für die Affinität (Kd und verwandte Parameter, die aus Bindungsassays abgeleitet werden) und die konsensuale Terminologie für Rezeptoren und ihre Liganden werden von der International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR) gepflegt und in Standardwerken der Pharmakologie dargelegt.

History

Die Vorstellung, dass ein Medikament an eine spezifische rezeptive Stelle passen muss, leitet sich von Ehrlichs Diktum ab, dass eine Substanz nur wirkt, wenn sie bindet, und von Langleys und Clarks früher Formalisierung der Rezeptorbesetzung durch Massenwirkung. Stephensons Trennung von Affinität und Wirksamkeit im Jahr 1956 verdeutlichte, dass eine feste Bindung an sich keine große Wirkung impliziert, und Colquhouns spätere mechanistische Analysen präzisierten, wie Affinität und Spezifität aus Struktur-Wirkungs- und Mutagenesedaten interpretiert werden sollten.

Key figures

• Paul Ehrlich
• Alfred J. Clark
• R. P. Stephenson
• David Colquhoun

Seminal works

• stephenson-1956
• colquhoun-1998

Frequently asked questions

Bedeutet eine höhere Affinität immer eine stärkere Arzneimittelwirkung?

Nein. Affinität beschreibt, wie fest ein Medikament bindet, nicht wie viel Wirkung es erzeugt; ein Antagonist kann mit sehr hoher Affinität binden, aber überhaupt keine aktivierende Wirkung hervorrufen.

Was macht ein Medikament selektiv für einen Rezeptor?

Selektivität ergibt sich aus der genauen Übereinstimmung von Form und Chemie des Medikaments mit einer bestimmten Bindungsstelle; je besser die Komplementarität zu einer Stelle im Vergleich zu anderen ist, desto mehr bevorzugt das Medikament dieses Ziel.