Allosterische Modulation und nicht-kompetitive Effekte

Nicht jedes Medikament, das das Verhalten eines Rezeptors verändert, bindet dort, wo der natürliche Agonist bindet. Allosterische Modulatoren binden an eine andere Stelle und formen den Rezeptor von einem anderen Blickwinkel aus um – sie stimmen die Affinität oder Wirksamkeit des Agonisten nach oben oder unten ab, anstatt ihn direkt zu blockieren. Dies ist die molekulare Grundlage vieler nicht-kompetitiver Effekte.

Definition

Allosterische Modulation ist die Veränderung der Reaktion eines Rezeptors auf seinen orthosterischen (primären) Liganden, verursacht durch die Bindung eines zweiten Liganden an einer topographisch unterschiedlichen allosterischen Stelle, was die Konformation des Rezeptors und damit die Affinität und/oder Wirksamkeit des orthosterischen Liganden verändert.

Scope

Dieses Thema behandelt die Bindung an allosterischen (nicht-orthosterischen) Stellen und die daraus resultierende Modulation der Rezeptorfunktion, einschließlich positiver und negativer allosterischer Modulation, der Kooperativität, die die beiden Stellen verbindet, und des sättigbaren, sondenspezifischen Charakters, der allosterische von einfachen kompetitiven Wirkungen unterscheidet. Es handelt sich um Referenz-Pharmakodynamik und enthält keine Dosierungsanleitung. Es ist das rezeptorpharmakologische Gegenstück zum breiteren Konzept, das unter allosterischer Regulation von Proteinen behandelt wird.

Core questions

• Wie verändert ein Ligand, der abseits der Agonistenbindungsstelle bindet, die Rezeptorfunktion?
• Was unterscheidet die positive von der negativen allosterischen Modulation?
• Warum sättigen allosterische Effekte, anstatt unbegrenzt zu wachsen?
• Wie koppelt die Kooperativität die orthosterischen und allosterischen Stellen?

Key concepts

• Allosterische (nicht-orthosterische) Stelle
• Positiver allosterischer Modulator (PAM)
• Negativer allosterischer Modulator (NAM)
• Kooperativitätsfaktor
• Sättigbarkeit (Ceiling-Effekt)
• Sondenspezifität
• Konformationszustandsgleichgewicht

Key theories

Allosterisches Übergangsmodell (MWC)

Das Monod-Wyman-Changeux-Modell, bei dem ein Protein in sich umwandelnden Konformationszuständen vorliegt und Liganden wirken, indem sie das Gleichgewicht zwischen ihnen verschieben, was die konzeptionelle Grundlage für allosterisches Verhalten bildet.

Allosterisches ternäres Komplexmodell

Der rezeptorpharmakologische Rahmen, der einen Komplex aus Rezeptor, orthosterischem Liganden und allosterischem Modulator beschreibt, in dem ein Kooperativitätsfaktor quantifiziert, wie jeder Ligand die Bindung und Wirkung des anderen verändert.

Mechanisms

Ein allosterischer Modulator bindet an einer Stelle, die räumlich getrennt von der Stelle ist, die vom natürlichen (orthosterischen) Liganden des Rezeptors besetzt wird. Da der Rezeptor ein einziges zusammenhängendes Molekül ist, stabilisiert die Besetzung der allosterischen Stelle eine andere Konformation, was wiederum verändert, wie der orthosterische Ligand bindet oder wie effektiv seine Bindung eine Reaktion hervorruft – ein Effekt, der durch Kooperativität zwischen den beiden Stellen übertragen wird. Wenn die Veränderung den orthosterischen Liganden begünstigt, ist der Modulator ein positiver allosterischer Modulator; wenn sie ihm entgegenwirkt, ein negativer allosterischer Modulator. Zwei Merkmale kennzeichnen die allosterische Wirkung: Ihr Effekt ist sättigbar, da die Modulation, sobald die allosterische Stelle voll ist, eine Obergrenze erreicht, anstatt unbegrenzt zuzunehmen, und sie kann sondenspezifisch sein, was bedeutet, dass derselbe Modulator verschiedene orthosterische Liganden in unterschiedlichem Maße beeinflussen kann. Das Monod-Wyman-Changeux-Modell fasst dies als Verschiebung eines bereits bestehenden Gleichgewichts zwischen Rezeptorkonformationen auf, und das allosterische ternäre Komplexmodell formalisiert es mit einem expliziten Kooperativitätsfaktor.

Clinical relevance

Die allosterische Modulation ist von Interesse, da ein Modulator die Aktivität eines Rezeptors eher feinabstimmen als vollständig umschalten kann, und ihre sättigbare Obergrenze und Abhängigkeit von der Anwesenheit des natürlichen Liganden verleihen ihr pharmakologische Eigenschaften, die sich von denen orthosterischer Agonisten und Antagonisten unterscheiden. Dies sind mechanistische Punkte auf Referenzniveau und keine Anleitung zur Verschreibung oder Dosierung.

Evidence & guidelines

Die Terminologie für allosterische Modulatoren und die zur Quantifizierung der Kooperativität verwendeten Modelle sind innerhalb der Labor- und Rezeptorpharmakologie kodifiziert und durch die International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR) standardisiert, und nicht durch klinische Leitlinien.

History

Das Konzept der Allosterie entstand in der Enzymologie mit dem Monod-Wyman-Changeux-Modell von 1965, das die kooperative Ligandenbindung durch Konformationszustandsgleichgewichte erklärte. Seine Übertragung auf die Rezeptorpharmakologie, die von Christopoulos, Kenakin und anderen umfassend entwickelt wurde, etablierte das allosterische ternäre Komplexmodell und die Sprache der positiven und negativen Modulation, Kooperativität und Sondenspezifität, die zur Beschreibung von Medikamenten verwendet wird, die an nicht-orthosterischen Stellen wirken.

Key figures

• Jacques Monod
• Jean-Pierre Changeux
• Arthur Christopoulos
• Terry Kenakin

Seminal works

• monod-1965
• christopoulos-kenakin-2002

Frequently asked questions

Wie unterscheidet sich ein allosterischer Modulator von einem kompetitiven Antagonisten?

Ein kompetitiver Antagonist bindet an dieselbe Stelle wie der Agonist und blockiert ihn direkt, während ein allosterischer Modulator an eine separate Stelle bindet und die Bindung oder Wirkung des Agonisten indirekt verändert; seine Wirkung erreicht auch eine Obergrenze, sobald die allosterische Stelle gesättigt ist.

Warum werden allosterische Effekte als sättigbar bezeichnet?

Weil es eine begrenzte Anzahl allosterischer Stellen gibt; sobald diese alle besetzt sind, führt das Hinzufügen weiterer Modulatoren zu keiner weiteren Veränderung, sodass der Effekt ein Plateau erreicht, anstatt unbegrenzt zuzunehmen.