Kompetitiver und nicht-kompetitiver Antagonismus

Antagonisten reduzieren die Wirkung eines Agonisten, tun dies jedoch auf grundlegend unterschiedliche Weisen. Ein kompetitiver Antagonist konkurriert mit dem Agonisten um dieselbe Bindungsstelle und kann durch eine ausreichende Menge Agonist überwunden werden; ein nicht-kompetitiver Antagonist unterdrückt die Reaktion auf andere Weise und kann nicht einfach verdrängt werden. Die Unterscheidung zwischen beiden ist eine klassische Übung in der Rezeptorpharmakologie.

Definition

Kompetitiver Antagonismus ist eine reversible Hemmung, bei der Antagonist und Agonist um dieselbe Bindungsstelle konkurrieren, sodass eine Erhöhung der Agonistenkonzentration die Blockade vollständig überwinden kann; nicht-kompetitiver Antagonismus reduziert die maximal erreichbare Reaktion durch einen Mechanismus, den der Agonist nicht vollständig überwinden kann, sei es durch irreversible Besetzung der Bindungsstelle oder durch Wirkung an einer separaten Stelle oder einem nachgeschalteten Schritt.

Scope

Dieses Thema behandelt die beiden Hauptmodi des Rezeptorantagonismus – kompetitiv (reversibel, überwindbar) und nicht-kompetitiv (einschließlich irreversibler orthosterischer und bestimmter allosterischer Mechanismen, im Allgemeinen unüberwindbar) – und die Art und Weise, wie jeder die Agonisten-Konzentrations-Wirkungs-Kurve umgestaltet. Es umfasst die quantitative Analyse, die zur Identifizierung des kompetitiven Antagonismus verwendet wird. Es handelt sich um Referenz-Pharmakodynamik und enthält keine Dosierungs- oder Behandlungsanweisungen.

Core questions

• Wie verschiebt ein kompetitiver Antagonist die Agonisten-Konzentrations-Wirkungs-Kurve?
• Warum kann eine kompetitive Blockade durch mehr Agonist überwunden werden, eine nicht-kompetitive Blockade jedoch nicht?
• Was unterscheidet überwindbaren von unüberwindbarem Antagonismus?
• Wie wird kompetitiver Antagonismus quantifiziert und experimentell bestätigt?

Key concepts

• Kompetitiver (überwindbarer) Antagonismus
• Nicht-kompetitiver (unüberwindbarer) Antagonismus
• Irreversibler orthosterischer Antagonismus
• Parallele Rechtsverschiebung der Kurve
• Absenkung der maximalen Reaktion
• Schild-Plot und pA2
• Reversibilität der Bindung

Key theories

Schild-Analyse

Eine quantitative Methode, bei der die Rechtsverschiebung der Agonisten-Konzentrations-Wirkungs-Kurve, die durch zunehmende Antagonistenkonzentrationen hervorgerufen wird, analysiert wird, um kompetitiven Antagonismus zu bestätigen und die Affinität des Antagonisten (pA2) abzuschätzen.

Operationale Analyse des Antagonismus

Verwendung des operationalen Agonismusmodells zur Interpretation, wie reversible und unüberwindbare Antagonisten die Position und das Maximum von Konzentrations-Wirkungs-Kurven verändern, wodurch Antagonismusmodi innerhalb eines einheitlichen Wirksamkeitsrahmens unterschieden werden.

Mechanisms

Ein kompetitiver Antagonist bindet reversibel an dieselbe Stelle wie der Agonist; da die beiden durch Massenwirkung konkurrieren, stellt eine Erhöhung der Agonistenkonzentration die Besetzung wieder her und die maximale Reaktion bleibt erhalten, sodass die Agonisten-Konzentrations-Wirkungs-Kurve parallel nach rechts verschoben wird, ohne dass ihr Plateau abfällt – das Kennzeichen des überwindbaren Antagonismus. Die Größe dieser Verschiebung nimmt mit der Antagonistenkonzentration auf definierte Weise zu, was die Schild-Analyse nutzt, um die Konkurrenz zu bestätigen und die Affinität des Antagonisten abzuschätzen. Nicht-kompetitiver Antagonismus hingegen reduziert die maximale Reaktion, die der Agonist hervorrufen kann. Dies tritt auf, wenn ein Antagonist die orthosterische Bindungsstelle irreversibel bindet (oder so langsam dissoziiert, dass er innerhalb des Experiments nicht verdrängt werden kann), wodurch ein Teil der Rezeptoren aus dem Pool entfernt wird, den der Agonist nutzen kann, oder wenn ein Antagonist an einer separaten Stelle oder einem nachgeschalteten Schritt wirkt, sodass mehr Agonist die Wirkung nicht vollständig wiederherstellen kann; eine solche Blockade wird als unüberwindbar beschrieben und spiegelt sich in einem abgesenkten Kurvenmaximum wider. Einige allosterische Wirkstoffe, die eine starke negative Modulation hervorrufen, können ebenfalls nicht-kompetitiv erscheinen.

Clinical relevance

Die Unterscheidung zwischen kompetitiv und nicht-kompetitiv erklärt, warum die Wirkung einiger Antagonisten durch Erhöhung der Agonistenverfügbarkeit überwunden werden kann, während andere dies nicht können, und sie ist eine Standardmethode zur Charakterisierung der Wirkungsweise eines Antagonisten auf ein Rezeptorsystem. Dies sind pharmakologische Prinzipien auf Referenzniveau und keine Anleitung zur Auswahl, Kombination oder Dosierung von Medikamenten.

Evidence & guidelines

Antagonismus wird durch etablierte Methoden der Laborpharmakologie charakterisiert, hauptsächlich durch Schild- und Operationsanalyse von Konzentrations-Wirkungs-Daten; die zugehörige Terminologie wird von der International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR) und Standardwerken und nicht durch klinische Leitlinien standardisiert.

History

Die quantitative Untersuchung des Antagonismus wurde durch Gaddums Arbeit über konkurrierende Medikamente und durch Schilds Einführung der pA-Skala und der nach ihm benannten Analyse im Jahr 1947 geprägt, die Pharmakologen einen rigorosen Test für kompetitiven Antagonismus und ein Maß für die Antagonistenaffinität lieferte. Das operationale Modell von Black und Leff lieferte später einen allgemeinen Rahmen, innerhalb dessen sowohl überwindbarer als auch unüberwindbarer Antagonismus interpretiert werden konnte, und Colquhouns mechanistische Analysen verbanden diese Verhaltensweisen mit der zugrunde liegenden Bindung und dem Gating von Rezeptoren.

Debates

Ist ein abgesenktes Maximum immer ein nicht-kompetitiver Antagonismus?

Ein Abfall der maximalen Agonistenreaktion kann eine irreversible oder pseudo-irreversible orthosterische Blockade, eine Wirkung an einer separaten Stelle oder eine starke negative allosterische Modulation widerspiegeln; die Unterscheidung dieser Mechanismen voneinander und von Artefakten einer langsamen Äquilibrierung erfordert sorgfältige kinetische und analytische Arbeit und nicht nur die Kurvenform.

Key figures

• John H. Gaddum
• Heinz O. Schild
• James W. Black
• Paul Leff
• David Colquhoun

Seminal works

• schild-1947
• black-leff-1983

Frequently asked questions

Warum kann ein kompetitiver Antagonist durch mehr Agonist überwunden werden, ein nicht-kompetitiver jedoch nicht?

Ein kompetitiver Antagonist besetzt die Bindungsstelle des Agonisten reversibel, sodass mehr Agonist ihn verdrängt und die volle Reaktion wiederherstellt; ein nicht-kompetitiver Antagonist entzieht Rezeptoren der Nutzung oder wirkt an anderer Stelle, sodass zusätzlicher Agonist die maximale Wirkung nicht vollständig wiederherstellen kann.

Was zeigt eine Schild-Analyse?

Sie untersucht, wie stark die Agonisten-Konzentrations-Wirkungs-Kurve durch zunehmende Konzentrationen eines Antagonisten nach rechts verschoben wird; eine definierte lineare Beziehung bestätigt den kompetitiven Antagonismus und liefert eine Schätzung der Affinität des Antagonisten (pA2).