Arzneimittel-Rezeptor-Interaktionen

Eine Arzneimittel-Rezeptor-Interaktion ist die reversible (oder manchmal irreversible) Bindung eines Arzneimittelmoleküls an ein spezifisches makromolekulares Ziel, meist ein Rezeptorprotein, die einen pharmakologischen Effekt auslöst. Die Stärke dieser Bindung (Affinität) und der Anteil der besetzten Zielstrukturen bilden den quantitativen Ausgangspunkt für nahezu die gesamte Pharmakodynamik.

Definition

Eine Arzneimittel-Rezeptor-Interaktion ist die Bindung eines Arzneimittels (Liganden) an einen spezifischen Rezeptor oder ein anderes makromolekulares Ziel, die durch die Affinität zwischen ihnen bestimmt wird, welche die Rezeptorbesetzung festlegt und das initiale Ereignis bei der Erzeugung eines Arzneimittelwirkung ist.

Scope

Dieses Thema behandelt die molekularen Grundlagen, wie Arzneimittel ihre Zielstrukturen erkennen und binden, die Hauptklassen von Arzneimittelzielen, das Massenwirkungsgesetz, angewendet auf die Bindung, und die Konzepte von Affinität, Besetzung und Bindungsgleichgewichten. Es behandelt die Interaktion als Referenzkonzept und gibt keine Verschreibungsempfehlungen.

Core questions

• Welche molekularen Zielstrukturen binden Arzneimittel, und wie wird die Erkennung erreicht?
• Wie bestimmt die Affinität den Anteil der besetzten Rezeptoren bei einer gegebenen Konzentration?
• Wie hängt die Bindung (Besetzung) mit dem resultierenden Effekt zusammen?
• Was ist der Unterschied zwischen Affinität und Wirksamkeit (Efficacy)?

Key concepts

• Rezeptor und Ligand
• Affinität und Gleichgewichtsdissoziationskonstante
• Rezeptorbesetzung
• Massenwirkungsgesetz
• Bindungskinetik (Assoziation und Dissoziation)
• Arzneimittelzielklassen: Rezeptoren, Enzyme, Ionenkanäle, Transporter
• Selektivität und Spezifität
• Spare-Rezeptoren (Rezeptorreserve)

Key theories

Massenwirkungs-(Besetzungs-)Modell der Bindung

Nach Clark wird die Bindung eines Arzneimittels an seinen Rezeptor als reversible bimolekulare Reaktion behandelt, die dem Massenwirkungsgesetz gehorcht, so dass die fraktionelle Besetzung einer hyperbolischen (Langmuir-ähnlichen) Funktion der Arzneimittelkonzentration folgt, die durch eine Gleichgewichtsdissoziationskonstante charakterisiert ist.

Mechanisms

Arzneimittel binden an ihre Zielstrukturen durch komplementäre, in der Regel nicht-kovalente Interaktionen (Wasserstoffbrückenbindungen, ionische und hydrophobe Kontakte, Van-der-Waals-Kräfte) und gelegentlich durch kovalente Bindungen, die lang anhaltende Effekte hervorrufen. Die Bindung wird durch das Massenwirkungsgesetz beschrieben: Im Gleichgewicht ist der Anteil der besetzten Rezeptoren eine sättigbare, hyperbolische Funktion der Arzneimittelkonzentration, zusammengefasst durch die Gleichgewichtsdissoziationskonstante. Die vier Hauptzielklassen sind Rezeptoren (einschließlich der Sieben-Transmembran-G-Protein-gekoppelten Rezeptoren), Enzyme, Ionenkanäle und Transporter. Die Besetzung ist notwendig, aber nicht ausreichend für eine Wirkung: Die Umwandlung der Besetzung in eine Reaktion hängt von der Wirksamkeit (Efficacy) und der Stimulus-Antwort-Kopplung ab, weshalb operationale Modelle eine Transducer-Funktion hinzufügen, um die Bindung mit dem beobachteten Effekt in Beziehung zu setzen.

Clinical relevance

Da Affinität und Selektivität bestimmen, welche Zielstrukturen ein Arzneimittel anspricht, liegen die Konzepte der Arzneimittel-Rezeptor-Interaktion der Charakterisierung der Wirkungen und Off-Target-Effekte von Medikamenten zugrunde. Dieser Eintrag dient der Bildung und beschreibt Bindungsprinzipien auf konzeptioneller Ebene; er ist keine Grundlage für individuelle Dosierungs- oder Behandlungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Standardisierte Symbole und Definitionen für Affinitätskonstanten, Dissoziationskonstanten und verwandte Bindungsbegriffe werden vom IUPHAR Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification gepflegt und stellen das vereinbarte Vokabular zur Berichterstattung über Arzneimittel-Rezeptor-Interaktionen bereit.

History

Die Idee, dass Arzneimittel auf spezifische „rezeptive Substanzen“ wirken, wurde um die Jahrhundertwende von Langley und Ehrlich vorgeschlagen. Clark gab dem Konzept in den 1920er und 1930er Jahren eine quantitative Form, indem er das Massenwirkungsgesetz auf die Arzneimittelbindung anwandte und den Besetzungsrahmen etablierte. Die spätere Identifizierung und Klonierung von Rezeptorproteinen, einschließlich der Sieben-Transmembran-G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die von Lefkowitz und Kollegen charakterisiert wurden, verwandelte den abstrakten Rezeptor in ein definiertes molekulares Ziel.

Debates

Bestimmt die Besetzung die Reaktion vollständig?

Die einfache Besetzungstheorie sagt voraus, dass der Effekt der Rezeptorbesetzung folgt, aber die Existenz von Spare-Rezeptoren und gewebeabhängigen maximalen Reaktionen zeigte, dass Besetzung und Effekt nicht identisch sind, was die Wirksamkeits- und operationellen (Transducer-)Modelle motivierte, die die Bindung von der Stimulus-Antwort-Kopplung trennen.

Key figures

• Alfred Joseph Clark
• Paul Ehrlich
• John Newport Langley
• Robert Lefkowitz
• James Black

Seminal works

• clark-1933
• black-leff-1983
• pierce-2002

Frequently asked questions

Was ist Affinität bei einer Arzneimittel-Rezeptor-Interaktion?

Affinität ist die Tendenz eines Arzneimittels, seinen Rezeptor zu binden; sie wird durch die Gleichgewichtsdissoziationskonstante quantifiziert, wobei ein niedrigerer Wert eine festere Bindung und somit eine höhere Affinität anzeigt.

Warum kann ein Arzneimittel Rezeptoren besetzen, ohne einen maximalen Effekt zu erzielen?

Weil die Erzeugung eines Effekts auch Wirksamkeit (Efficacy) und eine effiziente Kopplung der Rezeptoraktivierung an eine nachgeschaltete Reaktion erfordert; Affinität steuert die Bindung, aber die Größe des resultierenden Effekts hängt von zusätzlichen pharmakodynamischen Faktoren ab.