Medikamenteninduzierte Kardiotoxizität

Medikamenteninduzierte Kardiotoxizität ist eine Schädigung des Herzens oder seiner elektrischen Aktivität, die durch Medikamente verursacht wird. Sie umfasst zwei große Problembereiche: strukturelle Schädigungen, die den Herzmuskel schwächen, klassischerweise bei Anthrazyklin-Chemotherapie und einigen zielgerichteten Krebsmedikamenten beobachtet, und elektrophysiologische Effekte wie die QT-Intervall-Verlängerung, die zu gefährlichen Arrhythmien prädisponieren.

Definition

Medikamenteninduzierte Kardiotoxizität ist eine unerwünschte Schädigung des Herzens, die auf ein Medikament zurückzuführen ist, einschließlich struktureller Schädigungen von Kardiomyozyten, die die Herzfunktion beeinträchtigen können, und elektrophysiologischer Effekte, wie die Blockade kardialer Ionenkanäle, die den Herzrhythmus stören.

Scope

Dieser Eintrag behandelt das Konzept und die Hauptkategorien medikamenteninduzierter Herzschädigungen, die Mechanismen der Anthrazyklin- und zielgerichteten Therapie-Kardiomyopathie sowie die elektrophysiologische Toxizität, die der medikamenteninduzierten QT-Verlängerung zugrunde liegt. Es handelt sich um eine referenzielle Bildungsübersicht darüber, wie Kardiotoxizität verstanden und untersucht wird, und nicht um eine klinische Leitlinie zur Prävention, Überwachung oder Behandlung.

Core questions

• Was unterscheidet strukturelle (myokardiale) Kardiotoxizität von elektrophysiologischer (arrhythmischer) Kardiotoxizität?
• Wie schädigen Anthrazykline Kardiomyozyten auf molekularer Ebene?
• Warum beeinflussen einige zielgerichtete Krebstherapien das Herz?
• Wie führt die Blockade kardialer Ionenkanäle zu QT-Verlängerung und Arrhythmierisiko?

Key concepts

• Strukturelle (myokardiale) Kardiotoxizität
• Anthrazyklin-induzierte Kardiomyopathie
• Topoisomerase IIβ-vermittelte Schädigung
• Oxidativer Stress und mitochondriale Schäden
• Kardiotoxizität durch zielgerichtete Therapie
• hERG-Kaliumkanalblockade
• QT-Verlängerung und Torsades de pointes

Mechanisms

Strukturelle Kardiotoxizität wird beispielhaft durch Anthrazykline (wie Doxorubicin) dargestellt, die oxidativen Stress und mitochondriale Schäden in Kardiomyozyten hervorrufen; Arbeiten an Tiermodellen identifizierten die Topoisomerase IIβ in Kardiomyozyten als einen Schlüsselmediator der Doxorubicin-induzierten Herzschädigung, wodurch der Antikrebsmechanismus des Medikaments mit seiner Kardiotoxizität verknüpft wird (Zhang et al., 2012; Vejpongsa & Yeh, 2013). Zielgerichtete Krebstherapien können das Herz schädigen, indem sie Signalwege stören, die Kardiomyozyten für ihr Überleben und ihre Funktion benötigen (Moslehi, 2016). Elektrophysiologische Kardiotoxizität entsteht, wenn Medikamente kardiale Ionenkanäle blockieren, insbesondere den hERG-Kaliumkanal, der die Repolarisation steuert; dies verlängert das QT-Intervall und kann die polymorphe ventrikuläre Arrhythmie Torsades de pointes auslösen (Witchel, 2011).

Clinical relevance

Kardiotoxizität ist ein wichtiger Aspekt in der Onkologie und in der Arzneimittelsicherheit im Allgemeinen: Sie prägt, wie die Herzfunktion und der Herzrhythmus während der Therapie konzeptionell überwacht werden, und das hERG-bezogene QT-Risiko ist ein Standardbestandteil der kardialen Sicherheitsbewertung in der Arzneimittelentwicklung. Dieser Eintrag erklärt, wie Kardiotoxizität konzeptualisiert und untersucht wird, und ist keine Grundlage für individuelle Überwachungs-, Diagnose- oder Behandlungsentscheidungen.

Epidemiology

Die Anthrazyklin-Kardiotoxizität ist dosisabhängig, wobei das Risiko bei höherer kumulativer Exposition steigt, während die Kardiotoxizität zielgerichteter Therapien je nach Wirkstoff und Signalweg variiert (Vejpongsa & Yeh, 2013; Moslehi, 2016). Medikamenteninduzierte QT-Verlängerung ist eine wichtige Ursache für das erworbene Long-QT-Syndrom und ein Hauptgrund für die Einschränkung oder den Entzug von Medikamenten; das Ausmaß des Risikos hängt vom Medikament, der Dosis und den Wirtsfaktoren ab (Witchel, 2011).

History

Die Anthrazyklin-Kardiomyopathie wurde bald nach der Einführung dieser Medikamente in die Krebstherapie erkannt und wurde zu einem Modell für dosisabhängige strukturelle Kardiotoxizität, später verfeinert durch die Identifizierung der Topoisomerase IIβ als Mediator (Zhang et al., 2012). Getrennt davon führten hochkarätige Arrhythmien durch nicht-kardiale Medikamente, die den hERG-Kanal blockieren, zur Entwicklung der kardialen Sicherheitspharmakologie und zur regulatorischen Aufmerksamkeit für die QT-Verlängerung (Witchel, 2011). Das Wachstum zielgerichteter Krebstherapien erweiterte anschließend den Umfang der Kardio-Onkologie (Moslehi, 2016).

Debates

Kann die Antikrebs-Wirksamkeit von der Anthrazyklin-Kardiotoxizität getrennt werden?

Da die Topoisomerase IIβ in Kardiomyozyten eine zentrale Rolle bei der Anthrazyklin-bedingten Herzschädigung zu spielen scheint, während die Topoisomerase IIα am Antitumor-Effekt beteiligt ist, ist die Frage, ob die beiden pharmakologisch getrennt werden können, um die Wirksamkeit zu erhalten und gleichzeitig die Kardiotoxizität zu reduzieren, eine aktive Forschungsfrage.

Key figures

• Edward T. H. Yeh
• Javid J. Moslehi
• Harry J. Witchel

Seminal works

• zhang2012
• witchel2011

Frequently asked questions

Was sind die zwei Haupttypen der medikamenteninduzierten Kardiotoxizität?

Ein Typ ist die strukturelle Schädigung des Herzmuskels, die das Herz schwächen kann, wie bei der Anthrazyklin-Chemotherapie. Der andere ist die elektrophysiologische Toxizität, bei der Medikamente die elektrische Aktivität des Herzens stören, zum Beispiel durch Verlängerung des QT-Intervalls und Erhöhung des Risikos gefährlicher Arrhythmien.

Warum müssen viele Medikamente auf QT-Verlängerung getestet werden?

Eine Vielzahl von Medikamenten kann den hERG-Kaliumkanal blockieren, der die kardiale Repolarisation steuert. Eine Blockade verlängert das QT-Intervall, was eine schwerwiegende Arrhythmie auslösen kann, weshalb die elektrische Sicherheit des Herzens routinemäßig während der Arzneimittelentwicklung bewertet wird.