Arzneimittelinduzierte Hepatotoxizität

Arzneimittelinduzierte Hepatotoxizität oder arzneimittelinduzierte Leberschädigung (DILI) ist eine Schädigung der Leber, die durch Medikamente, pflanzliche Produkte oder Nahrungsergänzungsmittel verursacht wird. Da die Leber der Hauptort des Arzneimittelstoffwechsels im Körper ist, ist sie ein häufiges Ziel toxischer Schädigungen, und DILI ist ein Hauptgrund dafür, dass Medikamente nicht zugelassen oder nach der Markteinführung wieder vom Markt genommen werden.

Definition

Arzneimittelinduzierte Hepatotoxizität ist eine Leberschädigung, die auf ein Medikament oder seine Metaboliten zurückzuführen ist, und reicht von asymptomatischen Erhöhungen der Leberenzyme bis hin zu akuter Hepatitis, Cholestase und akutem Leberversagen. Sie wird als intrinsisch klassifiziert, wenn sie dosisabhängig und vorhersehbar ist, oder als idiosynkratisch, wenn sie selten und wirtabhängig ist.

Scope

Dieser Eintrag behandelt das Konzept und die Klassifikation von DILI, die Unterscheidung zwischen intrinsischer (dosisabhängiger) und idiosynkratischer Schädigung, die Hauptmechanismen der hepatozellulären Schädigung und die Muster der Schädigung, die zu ihrer Beschreibung verwendet werden. Es handelt sich um eine referenz-edukative Übersicht darüber, wie DILI verstanden und untersucht wird, nicht um eine klinische Anleitung zur Diagnose oder Behandlung.

Core questions

• Was unterscheidet intrinsische von idiosynkratischer arzneimittelinduzierter Leberschädigung?
• Durch welche Mechanismen schädigen Medikamente und ihre Metaboliten Hepatozyten?
• Welche Schädigungsmuster (hepatozellulär, cholestatisch, gemischt) werden erkannt?
• Warum sind einige Individuen anfällig für idiosynkratische DILI, während die meisten es nicht sind?

Key concepts

• Intrinsische (dosisabhängige) Hepatotoxizität
• Idiosynkratische Hepatotoxizität
• Reaktive Metabolitenbildung und kovalente Bindung
• Mitochondriale Dysfunktion
• Hepatozelluläre, cholestatische und gemischte Schädigungsmuster
• Genetische und HLA-assoziierte Anfälligkeit
• Akutes Leberversagen

Mechanisms

Viele Medikamente werden in der Leber zu chemisch reaktiven Metaboliten umgewandelt, die schützende Moleküle wie Glutathion verbrauchen und kovalent an zelluläre Proteine binden, was zu oxidativem Stress und mitochondrialer Dysfunktion führt (Tujios & Fontana, 2011). Intrinsische Hepatotoxine, deren klassisches Beispiel die Paracetamol-Überdosierung ist, verursachen über diese Wege eine vorhersehbare, dosisabhängige Schädigung, während idiosynkratische DILI selten, weitgehend dosisunabhängig und durch Wirtsfaktoren geprägt ist. Adaptive Immunmechanismen tragen zu vielen idiosynkratischen Fällen bei, und genetische Variationen, insbesondere bei humanen Leukozyten-Antigen (HLA)-Allelen und arzneimittelmetabolisierenden Enzymen, helfen zu erklären, warum nur einige exponierte Personen betroffen sind (Russmann et al., 2010; Uetrecht, 2019). Die Schädigung wird üblicherweise nach Mustern beschrieben: hepatozellulär, cholestatisch oder gemischt, basierend auf der relativen Erhöhung der Leberenzyme (Lee, 2003).

Clinical relevance

DILI ist ein zentrales Anliegen in der Arzneimittelentwicklung und Pharmakovigilanz, da sie schwer vorherzusagen ist, schwerwiegend sein kann und eine häufige Ursache für akutes Leberversagen ist, das auf Medikamente zurückzuführen ist. Die hier beschriebenen Muster und Mechanismen beeinflussen, wie Leberschäden in Überwachungssystemen erkannt und Medikamenten zugeschrieben werden. Dieser Eintrag erklärt, wie DILI konzeptualisiert und untersucht wird, und ist keine Grundlage für individuelle Überwachungs-, Diagnose- oder Behandlungsentscheidungen.

Epidemiology

Idiosynkratische DILI ist pro Verschreibung selten, aber insgesamt gehört sie zu den häufigsten Ursachen für akutes Leberversagen, das auf Medikamente zurückzuführen ist, und ist ein Hauptgrund für Arzneimittelrückrufe. Paracetamol ist eine häufige Ursache für intrinsische, dosisabhängige Hepatotoxizität. Die Inzidenzschätzungen variieren je nach Population, den verwendeten Definitionen und der Überwachungsmethode, und viele Fälle milder Enzymwerterhöhungen bilden sich ohne Progression zurück (Lee, 2003).

History

Die Erkenntnis, dass Medikamente die Leber schädigen können, wuchs im Laufe der klinischen Pharmakologie des 20. Jahrhunderts und wurde durch die Erfahrungen mit Paracetamol-Überdosierungen und durch post-marketing Hepatotoxizität, die regulatorische Maßnahmen auslöste, verstärkt. Mechanistische und pharmakogenetische Forschung hat dann die idiosynkratische DILI um reaktive Metaboliten, mitochondriale Schädigung und HLA-assoziierte Immunanfälligkeit neu definiert (Tujios & Fontana, 2011; Russmann et al., 2010).

Debates

Wie vorhersehbar ist idiosynkratische DILI vor der Markteinführung?

Da idiosynkratische Schädigungen selten und wirtabhängig sind, entgehen sie oft den prä-Zulassungsstudien; inwieweit das Screening auf reaktive Metaboliten, HLA-Assoziationen und andere Biomarker das Risiko im Voraus vorhersagen kann, bleibt eine offene Frage.

Key figures

• William M. Lee
• Robert J. Fontana
• Jack Uetrecht
• Gerd A. Kullak-Ublick

Seminal works

• lee2003
• tujios2011

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen intrinsischer und idiosynkratischer arzneimittelinduzierter Leberschädigung?

Intrinsische Schädigung ist dosisabhängig und vorhersehbar, wobei die Paracetamol-Überdosierung das klassische Beispiel ist, und betrifft bei ausreichender Exposition tendenziell die meisten Menschen. Idiosynkratische Schädigung ist selten, weitgehend dosisunabhängig und hängt von wirtsspezifischen Faktoren wie Genetik und Immunantwort ab.

Warum ist die Leber so oft das Ziel von Arzneimitteltoxizität?

Die Leber ist der Hauptort, an dem Medikamente metabolisiert werden, daher ist sie hohen Konzentrationen von Medikamenten und den reaktiven Metaboliten ausgesetzt, die während ihres Abbaus entstehen und Leberzellen schädigen können.