DNA-Methylierung

DNA-Methylierung ist die kovalente Addition einer Methylgruppe an eine DNA-Base, am häufigsten an die Kohlenstoff-5-Position von Cytosin, um 5-Methylcytosin zu bilden. Bei Säugetieren tritt sie vorwiegend an CpG-Dinukleotiden auf und ist ein zentraler, vererbbarer Mechanismus zur Regulierung der Genexpression, zur Markierung transponierbarer Elemente und zur Aufrechterhaltung einer stabilen zelltypspezifischen Identität.

Definition

DNA-Methylierung ist die enzymatische Übertragung einer Methylgruppe auf Cytosin (Bildung von 5-Methylcytosin), vorwiegend innerhalb von CpG-Dinukleotiden bei Säugetieren, wodurch eine vererbbare Markierung entsteht, die die Transkription und den Chromatinzustand moduliert, ohne die DNA-Sequenz zu verändern.

Scope

Der Eintrag behandelt, wo im Genom Methylierung auftritt (CpG-Stellen und CpG-Inseln), wie sie die Transkription beeinflusst, wie Muster durch Zellteilung aufrechterhalten werden und wie die genomweite Methylierung gemessen wird. Er behandelt die DNA-Methylierung als molekulares Epigenetik-Thema und ist referenz-edukativ, nicht als klinische Leitlinie gedacht.

Core questions

• Wo im Genom tritt Cytosin-Methylierung auf und was zeichnet CpG-Inseln aus?
• Wie hängt die Methylierung an einem Promotor mit der transkriptionellen Stilllegung zusammen?
• Wie wird das Methylierungsmuster nach der DNA-Replikation auf Tochterzellen kopiert?
• Wie wird die genomweite Methylierung mit Einzelbasenauflösung gemessen?

Key concepts

• 5-Methylcytosin
• CpG-Dinukleotid
• CpG-Insel
• Promotor-Hypermethylierung und Stilllegung
• Hemimethylierte DNA und Wartung
• Methylom
• Genomweite Bisulfit-Sequenzierung

Key theories

Epigenetisches Gedächtnis durch Wartungs-Methylierung

Symmetrische CpG-Methylierung wird nach der Replikation durch eine Wartungs-Methyltransferase, die auf hemimethylierte DNA wirkt, kopiert, was eine molekulare Grundlage für die vererbbare Übertragung von Genexpressionszuständen über Zellgenerationen hinweg bietet.

Mechanisms

Eine Methylgruppe wird an Cytosin innerhalb von CpG-Dinukleotiden angefügt, wodurch 5-Methylcytosin entsteht. CpG-Inseln, die CpG-dichte Regionen sind und viele Promotoren überlappen, sind in aktiven Genen typischerweise unmethyliert; die Methylierung einer promotorassoziierten Insel ist mit einer stabilen transkriptionellen Stilllegung verbunden, teilweise durch die Behinderung der Transkriptionsfaktor-Bindung und durch die Rekrutierung von Methyl-CpG-bindenden Proteinen und repressiven Chromatinkomplexen. Da CpG ein Palindrom ist, ist die Methylierung auf den beiden Strängen symmetrisch; nach der Replikation ist der Tochter-Doppelstrang hemimethyliert, und eine Wartungs-Methyltransferase stellt die vollständige Methylierung wieder her, indem sie das Muster auf beide Tochterzellen kopiert. Genomweit stillt die Methylierung auch transponierbare Elemente und trägt zur genomischen Prägung und zur X-Inaktivierung bei.

Clinical relevance

Veränderte DNA-Methylierungsmuster werden bei Krebs und anderen Erkrankungen beschrieben, und die Methylierungsprofilierung wird in der epigenomischen Forschung und bei Biomarkerstudien weit verbreitet eingesetzt. Dieser Eintrag erklärt den Mechanismus als Hintergrund für die Interpretation solcher Studien; er ist deskriptiv und keine Grundlage für individuelle diagnostische oder therapeutische Entscheidungen.

Evidence & guidelines

Methylom-Karten mit Basenauflösung, wie das menschliche Methylom von Lister und Kollegen, etablierten, dass die Methylierung dynamisch und gewebespezifisch ist, während Übersichtsartikel von Bird sowie von Smith und Meissner ihre entwicklungsbezogenen und regulatorischen Rollen konsolidierten. Die Assoziation zwischen Promotor-Insel-Methylierung und Stilllegung ist gut belegt, obwohl die Richtung und Funktion der Methylierung in Genkörpern und an anderen Stellen weiterhin Bereiche aktiver Verfeinerung sind.

History

Die Methylierung von Cytosin wurde in den späten 1970er und 1980er Jahren als potenzieller Träger vererbbarer regulatorischer Informationen erkannt, wobei Modelle vorschlugen, dass die symmetrische CpG-Methylierung durch Replikation aufrechterhalten werden könnte. Birds Arbeit klärte den Zusammenhang zwischen Methylierung, CpG-Inseln und stabiler Genkontrolle, und das Aufkommen der Bisulfit-Sequenzierung und später der genomweiten Einzelbasen-Kartierung verwandelte die Methylierung in eine genomweit lesbare Schicht epigenetischer Information.

Debates

Ist Promotor-Methylierung eine Ursache oder eine Folge der Stilllegung?

Die Promotor-Insel-Methylierung ist eng mit der transkriptionellen Stilllegung verbunden, aber ob sie die Stilllegung initiiert oder einen durch andere repressive Ereignisse etablierten Zustand festschreibt, ist kontextabhängig und wird diskutiert.

Key figures

• Adrian Bird
• Aimee Deaton
• Alexander Meissner
• Ryan Lister
• Joseph Ecker

Seminal works

• bird-2002
• deaton-bird-2011
• lister-2009

Frequently asked questions

Was ist eine CpG-Insel?

Eine CpG-Insel ist eine DNA-Region mit einer ungewöhnlich hohen Dichte an CpG-Dinukleotiden, die oft Genpromotoren überlappt. Diese Inseln sind typischerweise unmethyliert, wenn ihr assoziiertes Gen aktiv ist.

Wie wird ein Methylierungsmuster von Tochterzellen vererbt?

Da die CpG-Methylierung auf beiden Strängen symmetrisch ist, führt die Replikation zu hemimethylierter DNA; eine Wartungs-Methyltransferase methyliert dann den neuen Strang und kopiert das Muster getreu auf jede Tochterzelle.