Cox-Regressionsmodelle

Die Cox-Regression – das proportionale Hazardsmodell – ist die am weitesten verbreitete Methode, um eine oder mehrere Kovariaten mit der Rate eines Zeit-bis-Ereignis-Ergebnisses in Beziehung zu setzen. Ihre zentrale Innovation besteht darin, dass sie schätzt, wie Kovariaten das Hazard multiplizieren, ohne eine Annahme über die Form des zugrunde liegenden (Baseline-)Hazards zu erfordern, wodurch interpretierbare Hazard Ratios erzielt und Zensierungen korrekt behandelt werden.

Definition

Das proportionale Hazardsmodell nach Cox drückt das Hazard eines Subjekts als ein unspezifiziertes Baseline-Hazard aus, multipliziert mit dem Exponential einer linearen Kombination von Kovariaten, wobei die Regressionskoeffizienten durch Maximierung einer partiellen Likelihood geschätzt werden, die nur von der Reihenfolge der Ereigniszeiten abhängt.

Scope

Dieses Thema behandelt die Struktur des Cox-Modells, die partielle Likelihood, die eine Schätzung ohne Spezifikation des Baseline-Hazards ermöglicht, die Interpretation von Hazard Ratios sowie die Annahmen und Diagnostika, von denen eine gültige Anwendung abhängt. Es handelt sich um methodisches Referenzmaterial und stellt keine klinische Leitlinie dar.

Core questions

• Wie setzt das Cox-Modell Kovariaten mit dem Hazard in Beziehung, ohne dessen Baseline-Form zu spezifizieren?
• Was ist partielle Likelihood und warum ermöglicht sie die Schätzung aus zensierten, geordneten Ereigniszeiten?
• Wie wird ein Hazard Ratio interpretiert und wo liegen seine Grenzen?
• Welche Annahmen und Diagnostika regeln die gültige Anwendung des Modells?

Key concepts

• Baseline-Hazard (unspezifiziert)
• Hazard Ratio
• Partielle Likelihood
• Risikoset und Ereignisreihenfolge
• Semiparametrisches Modell
• Annahme proportionaler Hazards
• Gleichzeitige Ereigniszeiten (Tied event times)
• Zeitlich variierende Kovariaten

Mechanisms

Das Modell beschreibt das Hazard für ein Subjekt als Produkt eines beliebigen Baseline-Hazards, das allen Subjekten gemeinsam ist, und eines Faktors exp(beta'x), der es entsprechend den Kovariaten dieses Subjekts skaliert. Cox' zentrale Erkenntnis war die partielle Likelihood: Zu jeder Ereigniszeit ist der Beitrag die Wahrscheinlichkeit, dass das Subjekt, das tatsächlich das Ereignis hatte, dasjenige war, das unter allen noch gefährdeten Personen versagte, was nur von Kovariaten und der Zusammensetzung des Risikosets abhängt, nicht von der Form des Baseline-Hazards. Die Maximierung des Produkts dieser Beiträge liefert Koeffizientenschätzungen, und das Exponenzieren eines Koeffizienten ergibt ein Hazard Ratio – die multiplikative Änderung der Ereignisrate pro Einheit dieser Kovariate. Da das Baseline-Hazard frei bleibt, ist das Modell semiparametrisch; zensierte Subjekte tragen bis zu ihrer Zensierungszeit zu den Risikosets bei. Eine gültige Inferenz beruht auf der Annahme proportionaler Hazards, die mit residualbasierten Diagnostika überprüft wird (Cox, 1972; Schoenfeld, 1982; Bradburn et al., 2003).

Clinical relevance

Die meisten adjustierten Schätzungen von prognostischen Faktoren und Behandlungseffekten auf das Überleben in der klinischen Literatur stammen aus Cox-Modellen, die als Hazard Ratios angegeben werden; das Verständnis des Modells unterstützt die Bewertung dieser Schätzungen, einschließlich der Frage, ob Störfaktoren berücksichtigt und Annahmen überprüft wurden. Der Eintrag beschreibt die Methodik und ist keine Grundlage für individuelle klinische Entscheidungen.

Epidemiology

Die Cox-Regression ist die standardmäßige multivariate Methode für Zeit-bis-Ereignis-Ergebnisse in der klinischen und epidemiologischen Forschung; Cox' Arbeit von 1972 ist eine der meistzitierten statistischen Arbeiten, die jemals veröffentlicht wurden, was die nahezu universelle Akzeptanz widerspiegelt (Cox, 1972).

Evidence & guidelines

Es gibt keine klinischen Leitlinien für das Modell selbst; die methodologischen Referenzen sind Cox' Arbeit von 1972, diagnostische Entwicklungen basierend auf partiellen Residuen (Schoenfeld, 1982) und Texte, die Erweiterungen und bewährte Verfahren behandeln (Therneau & Grambsch, 2000; Collett, 2015), sowie Tutorials für medizinisches Fachpublikum (Bradburn et al., 2003).

History

Cox führte das proportionale Hazardsmodell und die partielle Likelihood in seiner Arbeit von 1972 ein, die die Überlebenszeitanalyse revolutionierte, indem sie eine kovariatenadjustierte Regression ermöglichte, ohne sich auf ein parametrisches Baseline-Hazard festzulegen. Die Rechtfertigung der partiellen Likelihood als Grundlage für die Inferenz und eine Reihe von Diagnostika und Erweiterungen (Stratifizierung, zeitlich variierende Kovariaten, Residualprüfungen) folgten in den nachfolgenden Jahrzehnten (Schoenfeld, 1982; Therneau & Grambsch, 2000).

Debates

Wie sollen gleichzeitige Ereigniszeiten (tied event times) behandelt werden?

Wenn mehrere Ereignisse eine Ereigniszeit teilen, muss die partielle Likelihood approximiert werden, und die Methoden (Breslow, Efron, exakt) unterscheiden sich; die Wahl ändert selten die Schlussfolgerungen, ist aber bei vielen gleichen Ereigniszeiten relevant und eine Standardentscheidung bei der Implementierung.

Key figures

• David R. Cox
• David Schoenfeld
• Terry Therneau
• Patricia Grambsch

Seminal works

• cox-1972

Frequently asked questions

Warum wird das Cox-Modell als semiparametrisch bezeichnet?

Es modelliert den Kovariaten-Effekt parametrisch durch exp(beta'x), lässt aber das Baseline-Hazard vollständig unspezifiziert, so dass es einen parametrischen Regressionsteil mit einer nichtparametrischen Baseline kombiniert.

Was bedeutet ein Hazard Ratio von 2 aus einem Cox-Modell?

Es bedeutet, dass das Modell die momentane Ereignisrate für die verglichene Gruppe oder pro Einheit Erhöhung der Kovariate als doppelt so hoch schätzt, unter der Annahme, dass dieses Verhältnis über die Nachbeobachtungszeit konstant ist (die Annahme proportionaler Hazards).