Proportional-Hazards-Annahme

Die Proportional-Hazards-Annahme (Annahme der proportionalen Gefährdung) ist die zentrale Prämisse des Cox-Modells und verwandter Methoden: Sie besagt, dass das Hazard Ratio (Gefährdungsverhältnis) zwischen Gruppen oder pro Einheit einer Kovariate über die Zeit konstant ist, sodass der Effekt eines Prädiktors die zugrunde liegende Gefährdung zu jedem Nachbeobachtungszeitpunkt mit demselben Faktor multipliziert. Ob diese Annahme zutrifft, bestimmt, ob ein einzelnes Hazard Ratio einen Effekt sinnvoll zusammenfasst.

Definition

Die Proportional-Hazards-Annahme besagt, dass das Verhältnis der Hazardfunktionen für beliebige zwei Kovariatenmuster über die Zeit konstant ist; äquivalent dazu wirken Kovariaten multiplikativ auf eine gemeinsame Baseline-Gefährdung und ändern diesen Multiplikator nicht im Verlauf der Nachbeobachtung.

Scope

Dieses Thema erläutert, was Proportionalität bedeutet, warum sie für die Interpretation von Hazard Ratios wichtig ist und wie sie überprüft wird – grafisch und mit formalen Tests wie denen, die auf Schoenfeld-Residuen basieren – und was zu tun ist, wenn sie verletzt wird. Es handelt sich um eine methodische Referenz und enthält keine klinischen Empfehlungen.

Core questions

• Was bedeutet es, dass Gefährdungen proportional sind, und warum hängt ein einzelnes Hazard Ratio davon ab?
• Wie kann die Annahme grafisch und mit formalen Tests beurteilt werden?
• Welche Muster (wie sich kreuzende Gefährdungen oder zeitlich variierende Effekte) signalisieren eine Verletzung?
• Welche Modellierungsoptionen gibt es, wenn die Proportionalität nicht gegeben ist?

Key concepts

• Konstantes Hazard Ratio über die Zeit
• Baseline-Gefährdung und multiplikativer Kovariaten-Effekt
• Schoenfeld-Residuen
• Log-minus-Log-Überlebensplots
• Zeitlich variierende Koeffizienten
• Stratifizierung
• Sich kreuzende Gefährdungen
• Zeit-Kovariaten-Interaktion

Mechanisms

In einem Proportional-Hazards-Modell entspricht die Gefährdung für ein Subjekt einer unspezifizierten Baseline-Gefährdung, multipliziert mit einem Faktor, der von ihren Kovariaten, aber nicht von der Zeit abhängt; folglich ist der Logarithmus des Hazard Ratios konstant, und die kumulativen Gefährdungen zweier Gruppen bleiben in festem Verhältnis. Die Annahme wird überprüft, indem untersucht wird, ob skalierte Schoenfeld-Residuen einen Trend gegen die Zeit zeigen (eine Steigung deutet auf einen zeitlich variierenden Effekt hin), indem Log-minus-Log-Überlebensplots auf Parallelität untersucht werden, oder indem eine Zeit-Kovariaten-Interaktion hinzugefügt und getestet wird. Wenn die Proportionalität versagt – zum Beispiel wenn ein früher Behandlungsvorteil nachlässt oder sich Gefährdungen kreuzen – umfassen Abhilfemaßnahmen die Stratifizierung nach der betreffenden Variablen, die Modellierung zeitlich variierender Koeffizienten oder die Einschränkung des Zeitfensters (Schoenfeld, 1982; Therneau & Grambsch, 2000; Bradburn et al., 2003).

Clinical relevance

Da ein angegebenes Hazard Ratio einen konstanten Effekt über die Zeit annimmt, kann eine verletzte Proportional-Hazards-Annahme ein einzelnes Hazard Ratio irreführend machen – zum Beispiel durch Mittelung über einen frühen Nutzen und späteren Schaden. Dies zu erkennen, unterstützt eine sorgfältige Bewertung von Überlebensanalysen; der Eintrag beschreibt die Methodik und ist keine klinische Leitlinie.

Epidemiology

Die Proportional-Hazards-Modellierung ist der dominierende Ansatz für die Kovariaten-adjustierte Überlebenszeitanalyse in der medizinischen Forschung, daher ist die Bewertung der Annahme ein routinemäßiger, wenn auch manchmal vernachlässigter, Bestandteil der Analyse und Berichterstattung (Bradburn et al., 2003).

Evidence & guidelines

Es gibt keine klinischen Leitlinien für die Annahme selbst; die methodischen Referenzen sind Cox's Originalmodell (Cox, 1972), die Einführung partieller (Schoenfeld) Residuen für die Diagnostik (Schoenfeld, 1982) und Texte, die die Überprüfung und Erweiterung des Modells bei Versagen der Proportionalität detaillieren (Therneau & Grambsch, 2000; Collett, 2015).

History

Die Annahme ist untrennbar mit Cox's Proportional-Hazards-Modell von 1972 verbunden, das die Kovariaten-adjustierte Überlebensregression praktikabel machte, indem es die Baseline-Gefährdung unspezifiziert ließ, während es einen konstanten multiplikativen Kovariaten-Effekt annahm. Diagnostika folgten: Schoenfelds partielle Residuen von 1982 wurden zur Grundlage des am weitesten verbreiteten formalen Tests, der später zu dem von Therneau und Grambsch (2000) populär gemachten skalierten Residuenansatz weiterentwickelt wurde.

Debates

Wie sollten nicht-proportionale Gefährdungen behandelt werden?

Wenn Effekte über die Zeit variieren, sind sich Analysten uneinig, ob ein zeitlich gemitteltes Hazard Ratio berichtet, zeitlich variierende Koeffizienten modelliert, stratifiziert oder zu alternativen Zusammenfassungen wie der eingeschränkten mittleren Überlebenszeit gewechselt werden sollte, wobei jede Option Kompromisse bei der Interpretierbarkeit mit sich bringt.

Key figures

• David R. Cox
• David Schoenfeld
• Terry Therneau
• Patricia Grambsch

Seminal works

• cox-1972
• schoenfeld-1982

Frequently asked questions

Warum hängt ein Hazard Ratio von der Proportional-Hazards-Annahme ab?

Ein einzelnes Hazard Ratio fasst den Effekt als einen konstanten Multiplikator der Gefährdung zusammen; wenn sich dieser Multiplikator tatsächlich über die Zeit ändert, ist das berichtete Verhältnis ein Zeitmittelwert, der den Effekt zu keinem bestimmten Zeitpunkt der Nachbeobachtung beschreiben kann.

Wie wird die Annahme üblicherweise überprüft?

Häufig durch Testen, ob skalierte Schoenfeld-Residuen einen Trend mit der Zeit zeigen, durch Inspektion von Log-minus-Log-Überlebensplots auf parallele Kurven oder durch Hinzufügen und Testen eines Zeit-Kovariaten-Interaktionsterms.