Aneuploidie

Aneuploidie ist das Vorhandensein einer abnormalen Anzahl von Chromosomen in einer Zelle, die von einem exakten Vielfachen des haploiden Satzes abweicht. Sie ist die häufigste Klasse klinisch signifikanter Chromosomenanomalien beim Menschen und die führende identifizierte genetische Ursache für Schwangerschaftsverluste und angeborene Syndrome wie das Down-Syndrom. Dieser Bereich führt den Leser in den Gewinn oder Verlust ganzer Chromosomen sowie in die meiotischen und mitotischen Fehler ein, die diese verursachen.

Definition

Aneuploidie ist ein Chromosomenkomplement, das kein exaktes Vielfaches der haploiden Zahl ist, da ein oder mehrere ganze Chromosomen in zusätzlichen Kopien vorhanden oder fehlend sind, im Gegensatz zur Euploidie (ein ausgeglichenes Vielfaches des haploiden Satzes) und zur Polyploidie (ganze zusätzliche Chromosomensätze).

Scope

Der Bereich behandelt numerische Chromosomenanomalien als Gruppe: das grundlegende Vokabular (Euploidie, Aneuploidie, Trisomie, Monosomie, Nullisomie), die zellulären Mechanismen, die sie erzeugen (hauptsächlich meiotische Nondisjunktion), und die wichtigsten klinischen und reproduktiven Konsequenzen. Die Unterthemen behandeln Trisomie und Trisomie-Erkrankungen, Monosomie und Turner-Syndrom sowie Polyploidie. Es ist als methodische und referenzielle Übersicht innerhalb der Zytogenetik positioniert, nicht als klinische Leitlinie.

Sub-topics

• Monosomie und Turner-Syndrom
• Polyploidie
• Trisomie und Trisomie-Störungen

Core questions

• Welche zellulären Fehler erzeugen eine abnormale Chromosomenzahl und in welchem Stadium der Zellteilung treten sie auf?
• Warum ist das mütterliche Alter der stärkste bekannte Korrelat der menschlichen Aneuploidie?
• Warum sind die meisten autosomalen Aneuploidien vor oder um die Geburt tödlich, während einige mit dem Überleben vereinbar sind?
• Wie unterscheidet sich die Aneuploidie der Geschlechtschromosomen in Toleranz und Phänotyp von der autosomalen Aneuploidie?

Key concepts

• Euploidie versus Aneuploidie
• Trisomie, Monosomie und Nullisomie
• Meiotische Nondisjunktion
• Mitotische Nondisjunktion und Anaphase-Lag
• Mosaizismus
• Mütterlicher Alterseffekt
• Gendosis-Ungleichgewicht
• Geschlechtschromosomen- versus autosomale Aneuploidie

Mechanisms

Die meisten menschlichen Aneuploidien entstehen durch Nondisjunktion, das Versagen der Trennung gepaarter homologer Chromosomen oder Schwesterchromatiden während der Zellteilung, sodass eine Tochterzelle ein zusätzliches Chromosom und die andere eines zu wenig erhält. Fehler in der mütterlichen Meiose I überwiegen und sind stark mit dem fortgeschrittenen mütterlichen Alter assoziiert, eine Beziehung, die teilweise auf den verlängerten Arrest menschlicher Oozyten und auf die im Laufe der Zeit nachlassende Kohäsion und Rekombination zurückgeführt wird. Fehler können auch in der Meiose II, in der väterlichen Meiose oder postzygotisch in der Mitose auftreten, wobei Letzteres zu Mosaikzelllinien führt. Das resultierende Ungleichgewicht in der Gendosis stört die Entwicklung; das Ausmaß der Störung hängt davon ab, welches Chromosom betroffen ist und von der Anzahl und Identität der darauf befindlichen Gene.

Clinical relevance

Aneuploidie ist die Ursache eines großen Teils der anerkannten Chromosomenstörungen und spontanen Fehlgeburten, und ihre Detektion ist ein zentrales Ziel des pränatalen Screenings und der diagnostischen Zytogenetik. Dieser Eintrag beschreibt das Konzept und seine biologische Grundlage als Hintergrund für die Bewertung von Evidenz; er ist keine Grundlage für individuelle diagnostische oder reproduktive Entscheidungen.

Epidemiology

Aneuploidie ist bei der Konzeption häufig, wird aber in der frühen Entwicklung stark selektiert, sodass sie bei Spontanaborten weitaus häufiger ist als bei lebend geborenen Säuglingen. Ihre Inzidenz steigt mit dem mütterlichen Alter stark an. Unter den Lebendgeborenen ist die Trisomie 21 die am häufigsten beobachtete autosomale Aneuploidie, während Aneuploidien der Geschlechtschromosomen kollektiv häufig und oft milder sind.

History

Die Erkenntnis, dass eine abnormale Chromosomenzahl menschliche Krankheiten verursacht, datiert auf das Jahr 1959, als die Trisomie des Chromosoms 21 als Grundlage des Down-Syndroms und die Monosomie X als Grundlage des Turner-Syndroms identifiziert wurden, kurz nachdem die korrekte menschliche Chromosomenzahl von 46 festgestellt worden war. Die folgenden Jahrzehnte klärten, dass Nondisjunktion in der Meiose die Hauptursache für Aneuploidie ist und dokumentierten den starken mütterlichen Alterseffekt, eine Arbeit, die in späteren Übersichten zur Genese der menschlichen Aneuploidie zusammengefasst wurde.

Key figures

• Terry Hassold
• Patricia Hunt
• Jerome Lejeune

Seminal works

• hassold-hunt-2001
• nagaoka-2012

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Aneuploidie und Polyploidie?

Aneuploidie ist ein Gewinn oder Verlust eines oder weniger einzelner Chromosomen (zum Beispiel drei Kopien von Chromosom 21), während Polyploidie das Vorhandensein eines oder mehrerer vollständiger zusätzlicher Chromosomensätze ist (zum Beispiel 69 Chromosomen anstelle von 46).

Warum steigt die Wahrscheinlichkeit einer Aneuploidie mit dem mütterlichen Alter?

Menschliche Oozyten verbleiben viele Jahre im Arrest der Meiose, und es wird angenommen, dass die molekulare Maschinerie, die Chromosomen zusammenhält und segregiert, im Laufe der Zeit nachlässt, wodurch die Nondisjunktion in älteren Eizellen wahrscheinlicher wird.