Nondisjunction und Aneuploidie-Ursprung

Nondisjunction ist das Versagen der Chromosomen, sich während der Zellteilung korrekt zu trennen; tritt sie in der Meiose auf, entstehen Gameten mit einem fehlenden oder zusätzlichen Chromosom, dem Ursprung der meisten konstitutionellen Aneuploidien beim Menschen. Dieses Thema verfolgt, wie, wann und bei welchem Elternteil diese Fehler entstehen.

Definition

Nondisjunction ist das Versagen homologer Chromosomen (in Meiose I) oder Schwesterchromatiden (in Meiose II oder Mitose), sich zu entgegengesetzten Polen zu trennen, was zu Tochterzellen mit einer abnormalen Chromosomenzahl führt; meiotische Nondisjunction in einer Gamete ist der Hauptursprung trisomer und monosomer Konzeptionen.

Scope

Der Eintrag behandelt die Bedeutung der Nondisjunction in der Meiose I versus Meiose II, die Mechanismen, die zur Chromosomen-Fehlsegregation führen, wie der elterliche und der Teilungsursprung einer Aneuploidie bestimmt werden und den Beitrag von Rekombinationsdefekten. Es handelt sich um eine mechanistische Referenz zur Genese der Aneuploidie, nicht um einen klinischen oder Screening-Leitfaden.

Core questions

• Was unterscheidet die Nondisjunction in der Meiose I von der Nondisjunction in der Meiose II?
• Wie wird der elterliche und der Teilungsursprung einer Trisomie bestimmt?
• Welche Rekombinations- und Kohäsionsdefekte prädisponieren ein Chromosom zur Fehlsegregation?

Key concepts

• Meiose I versus Meiose II Nondisjunction
• Trisomie und Monosomie
• Eltern-des-Ursprungs und Teilung-des-Ursprungs
• Anfällige (fehlende oder suboptimale) Crossing-over-Konfigurationen
• Vorzeitige Trennung der Schwesterchromatiden
• Spindel-Assembly-Checkpoint
• Mosaizismus durch postzygotische (mitotische) Nondisjunction

Mechanisms

Eine getreue Segregation erfordert, dass jedes Chromosomenpaar durch ein gut platziertes Crossing-over und durch die Schwesterchromatidenkohäsion bis zur Anaphase zusammengehalten wird und dass die Bi-Orientierung an der Spindel überwacht wird. Nondisjunction entsteht, wenn diese Schutzmechanismen versagen: Ein Bivalent, dem ein Austausch fehlt (ein achiasmatisches Paar) oder das ein Crossing-over sehr nahe am Zentromer oder Telomer trägt, neigt zur Fehlsegregation, ebenso wie ein Chromosom, dessen Kohäsion geschwächt ist, sodass sich die Schwesterchromatiden vorzeitig trennen. Solche Fehler erzeugen Gameten mit 24 oder 22 Chromosomen, die bei der Befruchtung Trisomie oder Monosomie hervorrufen. Die Untersuchung von DNA-Polymorphismen bei trisomen Individuen und ihren Eltern ermöglicht es, den Fehler einem Elternteil und der Meiose I oder II zuzuordnen; diese Arbeit zeigte, dass menschliche Aneuploidie überwiegend in der Eizelle entsteht, häufig in der Meiose I und mit veränderter Rekombination verbunden ist (Hassold & Hunt, 2001; Angell, 1997; Nagaoka et al., 2012; Webster & Schuh, 2017).

Clinical relevance

Meiotische Nondisjunction ist der Ursprung der häufigen autosomalen Trisomien und Geschlechtschromosomen-Aneuploidien sowie eines großen Teils früher Schwangerschaftsverluste. Die Kenntnis der Teilung und des Ursprungselternteils beeinflusst die Interpretation zytogenetischer Befunde und die Überlegungen zur Wiederholungswahrscheinlichkeit; das Thema erklärt, wie Aneuploidie entsteht, und ist keine Grundlage für individuelle Diagnosen oder Beratungen (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012).

Epidemiology

Aneuploidie ist die häufigste Klasse von Chromosomenaberrationen beim Menschen und eine Hauptursache für Fehlgeburten; molekulare Ursprungsstudien schreiben die große Mehrheit der autosomalen Trisomien mütterlichen meiotischen Fehlern zu, wobei ein erheblicher Anteil in der Meiose I auftritt (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012).

History

Nachdem die Chromosomenzählung Mitte des 20. Jahrhunderts zuverlässig wurde, wurden Aneuploidien wie die Trisomie 21 als häufige Ursachen für angeborene Störungen und Schwangerschaftsverluste erkannt. DNA-Polymorphismus-Studien ermöglichten es dann, jede Trisomie einem Elternteil und einer meiotischen Teilung zuzuordnen, wodurch die Dominanz mütterlicher Meiose-I-Fehler und ihre Assoziation mit abnormaler Rekombination aufgedeckt wurden, während Einzel-Eizellen-Analysen die Ereignisse direkt dokumentierten (Angell, 1997; Hassold & Hunt, 2001).

Debates

Nondisjunction ganzer Homologen versus vorzeitige Trennung der Schwesterchromatiden

Klassische Modelle schreiben Meiose-I-Fehler dem Versagen der Trennung ganzer Homologen zu, aber direkte Analysen menschlicher Eizellen deuten auch auf eine vorzeitige Trennung der Schwesterchromatiden und eine umgekehrte Segregation hin, was darauf hindeutet, dass der Meiose-I-Fehlerweg heterogener ist als ein einziger Mechanismus.

Key figures

• Terry Hassold
• Patricia Hunt
• Renée Angell
• Melina Schuh

Seminal works

• hassold-hunt-2001
• angell-1997
• nagaoka-2012

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Meiose I und Meiose II Nondisjunction?

Bei der Meiose I Nondisjunction versagen ganze homologe Chromosomen bei der Trennung; bei der Meiose II sind es die Schwesterchromatiden, die sich nicht trennen. Die Unterscheidung kann oft daraus abgeleitet werden, welche elterlichen Chromosomenregionen in der Trisomie vorhanden sind.

Warum sind die meisten menschlichen Aneuploidien mütterlichen Ursprungs?

Die große Mehrheit der autosomalen Trisomien geht auf Fehler in der Eizelle und nicht im Spermium zurück, was Merkmale der weiblichen Meiose widerspiegelt, wie den langen Arrest der Eizellen und den allmählichen Verlust der Chromosomenkohäsion im Laufe der Zeit.