Inverse Agonisten und basale (konstitutive) Aktivität

Einige Rezeptoren sind auch ohne Ligandenbindung bis zu einem gewissen Grad aktiv – sie weisen eine basale oder konstitutive Aktivität auf. Ein inverser Agonist ist ein Ligand, der an einen solchen Rezeptor bindet und diese Basalaktivität unter ihr unligandiertes Niveau reduziert, im Gegensatz zu einem neutralen Antagonisten, der bindet, ohne die basale Aktivität zu verändern. Inverser Agonismus wird daher als negative Wirksamkeit beschrieben und ist nur in Systemen nachweisbar, in denen der Rezeptor eine messbare konstitutive Aktivität aufweist.

Definition

Ein inverser Agonist ist ein Ligand, der an einen konstitutiv aktiven Rezeptor bindet und dessen basale Signalgebung unter das Niveau reduziert, das in Abwesenheit des Liganden beobachtet wird, was eine negative Wirksamkeit widerspiegelt; er unterscheidet sich von einem neutralen Antagonisten, der mit Affinität bindet, aber die konstitutive Aktivität nicht verändert.

Scope

Dieses Thema behandelt die konstitutive (basale) Rezeptoraktivität, die Definition des inversen Agonismus als negative Wirksamkeit, seine experimentelle Unterscheidung vom neutralen Antagonismus und seine Interpretation durch Zwei-Zustands- und Konformationsmodelle der Rezeptoraktivierung. Es handelt sich um eine methodische Referenz innerhalb der Pharmakodynamik und behandelt weder die Arzneimittelauswahl noch die Dosierung.

Core questions

• Was ist konstitutive (basale) Rezeptoraktivität und wie wird sie gemessen?
• Wie unterscheidet sich ein inverser Agonist von einem neutralen Antagonisten?
• Was bedeutet 'negative Wirksamkeit'?
• Warum kann sich ein als Antagonist klassifizierter Ligand in einem konstitutiv aktiven System wie ein inverser Agonist verhalten?

Key concepts

• Konstitutive (basale) Aktivität
• Negative Wirksamkeit
• Inverser Agonist versus neutraler Antagonist
• Rezeptor-Zustands-Gleichgewicht (aktiv/inaktiv)
• Nachweis erfordert messbare basale Signalgebung
• Kontextabhängigkeit der Antagonistenklassifikation

Key theories

Zwei-Zustands- (Konformations-) Rezeptormodell

Betrachtet den Rezeptor als in einem Gleichgewicht zwischen inaktiven und aktiven Zuständen existierend; basale Aktivität spiegelt die spontane Bildung des aktiven Zustands wider, Agonisten stabilisieren den aktiven Zustand, neutrale Antagonisten binden beide Zustände gleichermaßen, und inverse Agonisten stabilisieren bevorzugt den inaktiven Zustand, wodurch die basale Signalgebung reduziert wird.

Mechanisms

Wenn eine Rezeptorpopulation in Abwesenheit eines Liganden spontan eine aktive Konformation annimmt, erzeugt sie ein Basissignal (konstitutives Signal). Ein Ligand, der die inaktive Konformation bevorzugt bindet und stabilisiert, verschiebt das Gleichgewicht vom aktiven Zustand weg und reduziert die Signalgebung unter das Ausgangsniveau; dies ist inverser Agonismus, formal eine negative Wirksamkeit. Ein neutraler Antagonist hingegen bindet die aktiven und inaktiven Zustände mit gleicher Affinität, so dass er das Gleichgewicht nicht verschiebt und die basale Aktivität unverändert lässt, während er dennoch Agonisten blockiert. Costa und Herz demonstrierten eine negative intrinsische Aktivität direkt an G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, und Konformationsmodelle der Rezeptoraktivierung, wie sie für GPCRs beschrieben wurden, erklären das gesamte Kontinuum vom vollständigen Agonisten über den neutralen Antagonisten bis zum inversen Agonisten. Da inverser Agonismus relativ zu einem Basalniveau definiert ist, kann er nur dort beobachtet werden, wo die konstitutive Aktivität erheblich ist; in Systemen mit geringer Basalaktivität sind ein inverser Agonist und ein neutraler Antagonist experimentell nicht zu unterscheiden.

Clinical relevance

Die Erkenntnis, dass viele Liganden, die zuvor als Antagonisten eingestuft wurden, tatsächlich inverse Agonisten sind, verfeinerte das Verständnis der Wirkweise von Rezeptor-zielgerichteten Medikamenten, insbesondere dort, wo Rezeptoren konstitutive Aktivität zeigen. Dieser Eintrag ist Referenzmaterial zur Definition und zum Nachweis des inversen Agonismus; er ist keine Grundlage für individuelle Behandlungs- oder Dosierungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Die hier verwendeten Definitionen von inversem Agonisten, konstitutiver Aktivität und negativer Wirksamkeit folgen den IUPHAR-Empfehlungen zu Begriffen und Symbolen in der quantitativen Pharmakologie.

History

Die konstitutive Rezeptoraktivität und der inverse Agonismus wurden durch die Demonstration der negativen intrinsischen Aktivität an Opioidrezeptoren durch Costa und Herz (1989) bekannt, gefolgt von Arbeiten an konstitutiv aktiven mutierten und Wildtyp-G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Diese Erkenntnisse widerlegten die einfache Agonist-Antagonist-Dichotomie und motivierten Zwei-Zustands- und Mehr-Zustands-Konformationsmodelle, in denen die Wirksamkeit positive, null und negative Werte umfasst.

Key figures

• Tommaso Costa
• Albert Herz
• Terry Kenakin
• Brian K. Kobilka
• Richard R. Neubig

Seminal works

• costa-herz-1989
• kobilka-2007
• neubig-2003

Frequently asked questions

Wie unterscheidet sich ein inverser Agonist von einem regulären (neutralen) Antagonisten?

Ein neutraler Antagonist blockiert Agonisten, ohne die Basalaktivität des Rezeptors zu verändern, während ein inverser Agonist diese Basalaktivität unter ihr unligandiertes Niveau senkt. Der Unterschied ist nur beobachtbar, wenn der Rezeptor konstitutive Aktivität aufweist.

Was bedeutet 'negative Wirksamkeit'?

Es bedeutet, dass der Ligand den Rezeptor nicht nur nicht aktiviert, sondern seine spontane (konstitutive) Signalgebung aktiv reduziert und ihn auf der Wirksamkeitsskala unter neutrale Antagonisten einordnet.