Kompetitive Antagonisten und reversibler Antagonismus

Ein kompetitiver Antagonist bindet reversibel an dieselbe Stelle wie ein Agonist, besitzt aber keine eigene Wirksamkeit, sodass er keine Reaktion hervorruft, sondern stattdessen den Agonisten durch Konkurrenz um die Bindungsstelle blockiert. Sein Kennzeichen ist eine parallele Rechtsverschiebung der Agonisten-Konzentrations-Wirkungs-Kurve, die durch Erhöhung der Agonistenkonzentration überwunden (surmounted) werden kann. Die Schild-Analyse wandelt diese Verschiebung in eine quantitative Schätzung der Affinität des Antagonisten um.

Definition

Ein kompetitiver Antagonist ist ein Ligand, der reversibel mit Affinität, aber ohne Wirksamkeit an die Bindungsstelle des Agonisten bindet und die Agonistenwirkung durch Besetzung der Rezeptoren reduziert; da Agonist und Antagonist um dieselbe Stelle konkurrieren, ist der Antagonismus überwindbar, wodurch die Agonisten-Konzentrations-Wirkungs-Kurve parallel nach rechts verschoben wird, ohne ihr Maximum zu beeinträchtigen.

Scope

Dieses Thema behandelt den reversiblen kompetitiven Antagonismus, die überwindbare Rechtsverschiebung der Agonistenkurve, die Schild-Gleichung und den pA2-Wert als Maße für die Antagonistenaffinität sowie den Kontrast zum nicht-kompetitiven (nicht überwindbaren) Antagonismus. Es handelt sich um eine methodische Referenz innerhalb der Pharmakodynamik und behandelt weder die Arzneimittelauswahl noch die Dosierung.

Core questions

• Wie reduziert ein kompetitiver Antagonist die Agonistenwirkung, ohne selbst eine Reaktion hervorzurufen?
• Warum wird kompetitiver Antagonismus als überwindbar beschrieben, und was bedeutet eine parallele Rechtsverschiebung?
• Wie schätzt die Schild-Analyse die Antagonistenaffinität aus dem Dosisverhältnis?
• Wie unterscheidet sich reversibler kompetitiver Antagonismus von nicht-kompetitivem oder irreversiblem Antagonismus?

Key concepts

• Reversible kompetitive Bindung
• Überwindbarer (unüberwindbarer bei Irreversibilität) Antagonismus
• Parallele Rechtsverschiebung der Agonistenkurve
• Dosisverhältnis
• Schild-Gleichung und pA2
• Null-Wirksamkeit eines neutralen Antagonisten

Key theories

Schild-Analyse

Bezieht das Dosisverhältnis (den Faktor, um den die Agonistenkonzentration erhöht werden muss, um die ursprüngliche Reaktion wiederherzustellen) auf die Antagonistenkonzentration; der Schild-Plot liefert den pA2-Wert, eine Schätzung der Affinität des kompetitiven Antagonisten, und eine Steigung nahe eins unterstützt einen einfachen kompetitiven Antagonismus.

Mechanisms

Da ein kompetitiver Antagonist an dieselbe Stelle wie der Agonist bindet und keine Wirksamkeit besitzt, verringert seine Anwesenheit den Anteil der für den Agonisten verfügbaren Rezeptoren bei jeder gegebenen Agonistenkonzentration. Eine Erhöhung der Agonistenkonzentration stellt die Besetzung und die ursprüngliche Reaktion wieder her, sodass der Antagonismus überwindbar ist und die Agonisten-Konzentrations-Wirkungs-Kurve parallel nach rechts verschoben wird, wobei ihr Maximum erhalten bleibt. Das Ausmaß der Verschiebung, ausgedrückt als Dosisverhältnis, hängt nur von der Antagonistenkonzentration und ihrer Affinität ab. Arunlakshana und Schild zeigten, dass das Auftragen des Logarithmus des Dosisverhältnisses minus eins gegen den Logarithmus der Antagonistenkonzentration eine gerade Linie ergibt, deren Achsenabschnitt (der pA2-Wert) die Gleichgewichtsdissoziationskonstante des Antagonisten schätzt, vorausgesetzt, die Bindung ist reversibel und im Gleichgewicht. Wenn der Antagonist effektiv irreversibel oder an eine separate Stelle bindet, ist das Maximum reduziert und die einfache Schild-Beziehung gilt nicht mehr.

Clinical relevance

Die kompetitive, reversible Blockade ist der Mechanismus, durch den viele Rezeptorantagonisten wirken, und ihre überwindbare Natur erklärt, warum ihre Wirkung prinzipiell durch höhere Konzentrationen endogener oder exogener Agonisten überwunden werden kann. Dieser Eintrag ist Referenzmaterial zur Charakterisierung und Quantifizierung des Antagonismus; er ist keine Grundlage für individuelle Behandlungs- oder Dosierungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Die hier verwendeten Definitionen von kompetitivem Antagonisten, pA2 und verwandten Affinitätsbegriffen folgen den IUPHAR-Empfehlungen zu Begriffen und Symbolen in der quantitativen Pharmakologie.

History

Die quantitative Analyse des kompetitiven Antagonismus wurde Mitte des 20. Jahrhunderts von Gaddum und Schild etabliert und gipfelte in der Arbeit von Arunlakshana und Schild (1959), die die Dosisverhältnis-Methode und das pA2-Maß einführte. Die Schild-Analyse wurde zum Standardwerkzeug zur Klassifizierung von Antagonisten und zur Schätzung ihrer Affinität, und die Unterscheidung zwischen überwindbarem kompetitivem und nicht überwindbarem nicht-kompetitivem Antagonismus wurde zu einer grundlegenden Lehre der Rezeptorpharmakologie.

Key figures

• Heinz Otto Schild
• O. Arunlakshana
• David Colquhoun
• John H. Gaddum

Seminal works

• arunlakshana-schild-1959
• neubig-2003

Frequently asked questions

Was bedeutet es, dass kompetitiver Antagonismus 'überwindbar' ist?

Da Antagonist und Agonist um dieselbe reversible Bindungsstelle konkurrieren, kann die Zugabe einer ausreichenden Menge Agonisten den Antagonisten verdrängen und die volle maximale Reaktion wiederherstellen; die Agonistenkurve verschiebt sich nach rechts, aber ihr Maximum bleibt unverändert.

Was misst die Schild-Analyse?

Sie verwendet das Dosisverhältnis (wie stark die Agonistenkonzentration ansteigen muss, um den Antagonisten zu überwinden), um die Affinität des Antagonisten zu schätzen, zusammengefasst als pA2; eine Schild-Steigung nahe eins weist auf einen einfachen kompetitiven Antagonismus hin.