Dosis-Wirkungs-Beziehungen und therapeutisches Fenster

Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung beschreibt, wie sich die Größe der Wirkung eines Medikaments ändert, wenn sich die Dosis oder Konzentration ändert. Das therapeutische Fenster (oder der therapeutische Bereich) ist der Expositionsbereich, der über dem für eine gewünschte Wirkung erforderlichen Niveau liegt, aber unter dem Niveau, bei dem eine inakzeptable Toxizität auftritt; seine Breite, zusammengefasst durch den therapeutischen Index, ist ein zentraler Bestimmungsfaktor dafür, wie die Wirkungen eines Medikaments charakterisiert werden.

Definition

Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung ist die quantitative Beziehung zwischen der Dosis (oder Konzentration) eines Medikaments und der Größe oder Wahrscheinlichkeit seiner Wirkung; das therapeutische Fenster ist der Expositionsbereich zwischen der minimalen effektiven Konzentration und der Konzentration, bei der die Toxizität inakzeptabel wird.

Scope

Dieses Thema behandelt graduelle und quantale Dosis-Wirkungs-Kurven, die Parameter, die sie zusammenfassen (wie die halbmaximale effektive Dosis und die maximale Wirkung), die Konzepte des therapeutischen Fensters, des therapeutischen Bereichs und des therapeutischen Index sowie die Bedeutung der Sicherheitsmarge. Es handelt sich um einen Referenz- und Bildungsbeitrag und gibt keine Dosierungsanweisungen.

Core questions

• Wie ändert sich die Größe der Wirkung mit der Dosis, und warum ist die Kurve auf einer logarithmischen Skala typischerweise sigmoidal?
• Was ist der Unterschied zwischen einer graduierten und einer quantalen Dosis-Wirkungs-Kurve?
• Wie werden die halbmaximale effektive Dosis und die maximale Wirkung aus einer Dosis-Wirkungs-Kurve abgelesen?
• Was sagt der therapeutische Index über die Sicherheitsmarge eines Medikaments aus?

Key concepts

• Graduelle Dosis-Wirkungs-Kurve
• Quantale Dosis-Wirkungs-Kurve
• Halbmaximale effektive Dosis (ED50 / EC50)
• Maximale Wirkung (Emax)
• Therapeutisches Fenster und therapeutischer Bereich
• Therapeutischer Index
• Sicherheitsmarge
• Minimale effektive und minimale toxische Konzentration

Key theories

Graduelle Dosis-Wirkungs-Beziehung (Hill)

Die Reaktion auf zunehmende Konzentration wird üblicherweise als eine sättigbare, sigmoidale Funktion der Log-Konzentration (eine Hill- oder logistische Form) modelliert, aus der die Potenz (die Konzentration, die eine halbmaximale Wirkung hervorruft) und die maximale Wirkung geschätzt werden; operationale Modelle erweitern dies, um die beobachtete Kurve mit der zugrunde liegenden Bindung und Kopplung in Beziehung zu setzen.

Mechanisms

Graduelle Dosis-Wirkungs-Kurven stellen die Größe einer kontinuierlichen Wirkung gegen die Dosis oder Konzentration dar und sind typischerweise sigmoidal, wenn die Konzentration auf einer logarithmischen Skala ausgedrückt wird, wobei sie ein Plateau bei der maximalen Wirkung erreichen. Quantale Kurven stellen stattdessen den Anteil einer Population dar, der eine Alles-oder-Nichts-Reaktion zeigt, und aus ihnen können mediane effektive und mediane toxische (oder letale, in nicht-klinischen Studien) Dosen abgeleitet werden. Der therapeutische Index wird konventionell als das Verhältnis einer toxischen Wirkdosis zu einer effektiven Wirkdosis ausgedrückt, was eine Zusammenfassung darüber gibt, wie weit die effektiven und toxischen Bereiche auseinanderliegen. Ein Medikament mit einem engen therapeutischen Fenster hat eng beieinanderliegende effektive und toxische Expositionen, weshalb seine Wirkungen genauer charakterisiert und überwacht werden. Standardisierte Definitionen dieser Dosis-Wirkungs-Parameter werden von der internationalen pharmakologischen Nomenklatur gepflegt.

Clinical relevance

Dosis-Wirkungs- und therapeutische Fensterkonzepte erklären, warum die Wirkungen eines Medikaments auftreten, ein Plateau erreichen oder in Toxizität übergehen, wenn sich die Exposition ändert, und sie untermauern die Begründung für die therapeutische Überwachung von Medikamenten mit engen Margen. Dieser Eintrag ist konzeptionell und lehrreich; er bietet keine Dosierungs-, Titrations- oder individualisierte Behandlungsratschläge.

Evidence & guidelines

Quantitative Begriffe zur Beschreibung von Dosis-Wirkungs-Beziehungen – wie EC50, Emax und verwandte Symbole – werden vom IUPHAR Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification standardisiert, das den vereinbarten Rahmen für die Berichterstattung über Potenz und Wirksamkeit aus Dosis-Wirkungs-Daten bereitstellt.

History

Die sigmoidale Beschreibung von Konzentrations- und Wirkungsspuren geht auf Hills Gleichung für die Ligandenbindung aus dem frühen zwanzigsten Jahrhundert zurück, die später an Medikamentenwirkungen angepasst wurde, und auf Clarks quantitative Pharmakologie. Die Einordnung von effektiven versus toxischen Bereichen als therapeutischer Index und die operationale Modellierung von Dosis-Wirkungs-Kurven durch Black und Leff verfeinerten die Fähigkeit des Feldes, die Medikamentenwirkung mit einer kleinen Anzahl interpretierbarer Parameter zusammenzufassen.

Key figures

• Archibald Vivian Hill
• Alfred Joseph Clark
• James Black
• Terry Kenakin

Seminal works

• black-leff-1983
• neubig-2003

Frequently asked questions

Was ist der therapeutische Index?

Der therapeutische Index ist ein zusammenfassendes Verhältnis, das eine Dosis oder Konzentration, die Toxizität hervorruft, mit einer vergleicht, die die gewünschte Wirkung hervorruft; ein größerer Wert weist auf eine größere Trennung zwischen effektiven und toxischen Expositionen hin.

Warum werden Dosis-Wirkungs-Kurven üblicherweise gegen den Logarithmus der Konzentration gezeichnet?

Da Medikamentenwirkungen einen weiten Konzentrationsbereich umfassen und die zugrunde liegende Bindung sättigbar ist, erzeugt die Darstellung der Wirkung gegen die Log-Konzentration eine annähernd symmetrische sigmoidale Kurve, aus der Potenz und maximale Wirkung leicht abgelesen werden können.