Partielle Agonisten, Wirksamkeit und intrinsische Aktivität

Ein partieller Agonist ist ein Ligand, der einen Rezeptor aktiviert, aber selbst bei vollständiger Besetzung eine geringere Reaktion als das Systemmaximum hervorruft. Partielle Agonisten liegen auf dem Wirksamkeitskontinuum zwischen vollen Agonisten und Antagonisten und wurden historisch durch ihre intrinsische Aktivität beschrieben – das Verhältnis ihres maximalen Effekts zu dem eines vollen Agonisten. Ein charakteristisches Merkmal ist, dass ein partieller Agonist in Anwesenheit eines vollen Agonisten die Gesamtreaktion reduzieren und sich wie ein funktioneller Antagonist verhalten kann.

Definition

Ein partieller Agonist ist ein Ligand, dessen maximal erreichbare Reaktion selbst bei vollständiger Rezeptorbesetzung unterhalb des Systemmaximums liegt, was eine intrinsische Wirksamkeit widerspiegelt, die positiv, aber geringer ist als die eines vollen Agonisten; die intrinsische Aktivität drückte dies historisch als das Verhältnis des maximalen Effekts des Liganden zu dem eines Referenz-Vollagonisten aus.

Scope

Dieses Thema behandelt die Definition eines partiellen Agonisten, das klassische Konzept der intrinsischen Aktivität, den modernen Parameter der Wirksamkeit und das duale Agonist-Antagonist-Verhalten partieller Agonisten. Es handelt sich um eine methodische Referenz innerhalb der Pharmakodynamik und behandelt weder die Arzneimittelauswahl noch die Dosierung.

Core questions

• Was unterscheidet einen partiellen Agonisten von einem vollen Agonisten und von einem Antagonisten?
• Wie unterscheiden sich die klassischen Konzepte der „intrinsischen Aktivität“ und der modernen „Wirksamkeit“?
• Warum kann ein partieller Agonist die Reaktion in Anwesenheit eines vollen Agonisten reduzieren?
• Wie beeinflusst die Rezeptorreserve, ob ein Ligand als voll oder partiell erscheint?

Key concepts

• Intrinsische Aktivität
• Intrinsische Wirksamkeit
• Submaximaler Emax / Ceiling-Effekt
• Partieller Agonist als funktioneller Antagonist
• Wirksamkeitskontinuum
• Systemabhängigkeit (Reserve)

Key theories

Wirksamkeit und intrinsische Aktivität

Ariens' intrinsische Aktivität (ein Proportionalitätsfaktor, der den maximalen Effekt skaliert) und Stephensons Wirksamkeit (eine Eigenschaft des Arzneimittel-Rezeptor-Komplexes) fassten den partiellen Agonismus als eine abgestufte Eigenschaft neu; der moderne Gebrauch behandelt die Wirksamkeit als den Parameter, der Liganden auf einem Kontinuum vom vollen Agonisten bis zum inversen Agonisten platziert.

Operationelles (Black-Leff) Modell

Stellt einen partiellen Agonisten als einen mit einem intermediären Transduktionsverhältnis dar, sodass seine Konzentrations-Wirkungs-Kurve selbst bei vollständiger Besetzung unterhalb des Gewebemaximums sättigt.

Mechanisms

Ein partieller Agonist bindet an den Rezeptor und aktiviert ihn, stabilisiert den aktiven Zustand jedoch weniger effektiv als ein voller Agonist, sodass der Anteil der Rezeptoren in der aktiven Konformation und damit die maximale Reaktion geringer ist. Da die Reaktion selbst bei sättigenden Konzentrationen eine Obergrenze unterhalb des Systemmaximums erreicht, kann ein partieller Agonist einen vollen Agonisten nicht vollständig ersetzen. Wenn auch ein voller Agonist vorhanden ist und die Rezeptoren limitierend sind, konkurriert der partielle Agonist um die Besetzung und ersetzt die Bindung mit hoher Wirksamkeit durch eine Bindung mit geringerer Wirksamkeit, wodurch die Nettoantwort verringert wird – die Grundlage seines funktionellen (scheinbaren) Antagonismus. Ob ein gegebener Ligand als voll oder partiell erscheint, hängt auch von der Rezeptorreserve des Gewebes ab: In einem stark amplifizierten System kann ein Ligand von moderater Wirksamkeit nahezu voll erscheinen, während in einem System mit geringer Reserve derselbe Ligand deutlich partiell erscheint.

Clinical relevance

Partieller Agonismus liegt dem Verhalten mehrerer wichtiger Arzneimittelklassen zugrunde und erklärt charakteristische Merkmale wie eine Wirkungsobergrenze und die Fähigkeit, eine Reaktion je nach dem vorherrschenden Spiegel des endogenen Agonisten entweder zu stimulieren oder zu dämpfen. Dieser Eintrag ist Referenzmaterial zur Definition und Quantifizierung der Wirkung partieller Agonisten; er ist keine Grundlage für individuelle Behandlungs- oder Dosierungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Die hier verwendeten Begriffe partieller Agonist, Wirksamkeit und intrinsische Aktivität folgen den IUPHAR-Empfehlungen für Begriffe und Symbole in der quantitativen Pharmakologie.

History

Die Vorstellung, dass Agonisten sich in dem Maximum unterscheiden, das sie hervorrufen können, entstand aus Ariens' (1954) Konzept der intrinsischen Aktivität und Stephensons (1956) Konzept der Wirksamkeit, die die Stärke der Rezeptoraktivierung von der Bindungsaffinität trennten. Das operationale Modell von Black und Leff (1983) gab dem partiellen Agonismus später eine quantitative Form als intermediären Wirksamkeitsparameter, und nachfolgende Rezeptor-Zustandsmodelle verknüpften ihn mit dem Anteil der Rezeptoren, die in der aktiven Konformation stabilisiert wurden.

Key figures

• E. J. Ariens
• R. P. Stephenson
• James W. Black
• Paul Leff
• David Colquhoun

Seminal works

• black-leff-1983
• colquhoun-1998
• neubig-2003

Frequently asked questions

Warum hat ein partieller Agonist eine „Obergrenze“ für seine Wirkung?

Da seine intrinsische Wirksamkeit geringer ist als die eines vollen Agonisten, kann er das Rezeptorsystem nicht bis zu seinem Maximum antreiben, sodass die Reaktion selbst bei vollständiger Besetzung jedes Rezeptors unterhalb des Systemmaximums abflacht.

Wie kann dasselbe Medikament sowohl als Agonist als auch als Antagonist wirken?

Ein partieller Agonist erzeugt allein eine submaximale Reaktion. Wenn auch ein voller Agonist vorhanden ist, konkurriert der partielle Agonist um Rezeptoren und senkt die Gesamtreaktion, sodass er sich in diesem Umfeld wie ein funktioneller Antagonist verhält.