Bivirkninger ved lægemidler: genkendelse, vurdering og kausalitet

En bivirkning ved et lægemiddel er en utilsigtet og skadelig reaktion på et lægemiddel, der opstår ved doser, der normalt anvendes til mennesker. At genkende en sådan reaktion i klinisk praksis indebærer at bemærke, at en klinisk ændring muligvis er lægemiddelrelateret, at karakterisere dens art og sværhedsgrad og derefter vurdere, hvor sandsynligt det er, at det mistænkte lægemiddel faktisk forårsagede den – en vurdering, der formaliseres gennem kausalitetsvurdering.

Definition

En lægemiddelbivirkning er en reaktion på et lægemiddel, der er skadelig og utilsigtet, og som opstår ved doser, der normalt anvendes til mennesker med henblik på profylakse, diagnostik eller behandling; den adskiller sig fra en lægemiddelhændelse, der er enhver skade, der er tidsmæssigt forbundet med anvendelsen, uanset om lægemidlet forårsagede den.

Scope

Dette opslag dækker definitionen af en lægemiddelbivirkning og dens adskillelse fra en lægemiddelhændelse, den klassiske klassifikation af reaktioner samt logikken i kausalitetsvurdering, herunder strukturerede instrumenter. Det er en referencebeskrivelse af, hvordan reaktioner genkendes og tilskrives; det indeholder ingen doserings- eller behandlingsanbefalinger for specifikke lægemidler eller patienter.

Key concepts

• Lægemiddelbivirkning versus lægemiddelhændelse
• Type A-reaktioner (forstærkede, dosisrelaterede, forudsigelige)
• Type B-reaktioner (bizarre, idiosynkratiske, ikke dosisrelaterede)
• Dechallenge og rechallenge
• Tidsmæssigt forhold og plausibilitet
• Kausalitetsvurdering
• Naranjo-sandsynlighedsskalaen
• Graduering af sværhedsgrad og alvorlighed

Mechanisms

Genkendelse begynder med en klinisk ændring, der potentielt kan tilskrives et lægemiddel, hvorefter reaktionen karakteriseres, og dens kausale forhold til det mistænkte lægemiddel vurderes. Det traditionelle rammeværk skelner mellem type A-reaktioner, der er forstærkede udtryk for lægemidlets kendte farmakologi, er dosisrelaterede og i vid udstrækning forudsigelige, og type B-reaktioner, der er bizarre, idiosynkratiske, ikke dosisrelaterede og vanskeligere at forudse. Kausalitetsvurderingen afvejer det tidsmæssige forhold mellem eksponering og hændelse, respons ved seponering af lægemidlet (dechallenge) og ved genoptagelse (rechallenge), tilstedeværelsen af alternative forklaringer samt biologisk plausibilitet. Strukturerede instrumenter som Naranjo-sandsynlighedsskalaen omsætter disse overvejelser til en reproducerbar score, der kategoriserer en reaktion som tvivlsom, mulig, sandsynlig eller sikker.

Clinical relevance

At adskille en sandsynlig reaktion fra en tilfældig hændelse og at graduere dens sværhedsgrad er centrale elementer i medicingennemgang og i beslutningen om, hvorvidt en mistænkt reaktion bør indberettes. Dette opslag beskriver den ræsonnering og de instrumenter, der anvendes til at genkende og tilskrive reaktioner som referenceviden; det indeholder ikke behandlingsvejledning for individuelle patienter.

Epidemiology

Lægemiddelbivirkninger er hyppige i hospitalsbefolkninger. En metaanalyse af prospektive studier anslog, at alvorlige reaktioner forekommer hos en betragtelig andel af indlagte patienter, og et stort prospektivt studie fandt, at reaktioner tegnede sig for en betydelig andel af indlæggelser, hvoraf flertallet blev vurderet som potentielt undgåelige. Disse estimater afhænger i høj grad af, hvordan reaktioner defineres og registreres.

History

Systematisk opmærksomhed på bivirkninger voksede frem efter lægemiddelkatastroferne i midten af det tyvende århundrede, der afslørede begrænsningerne ved præmarkedsafprøvning. Behovet for at sammenligne og sammenlægge mistænkte reaktioner drev udviklingen af standardiserede metoder til kausalitetsvurdering, herunder Naranjo-skalaen, der blev publiceret i 1981 og blev et af de mest anvendte instrumenter, mens senere revisioner præciserede definitionerne og skellet mellem reaktioner og hændelser.

Debates

Hvor pålidelig er kausalitetsvurderingen?

Strukturerede skalaer forbedrer reproducerbarheden sammenlignet med uhjulpen klinisk vurdering, men viser stadig begrænset overensstemmelse mellem bedømmere, fordi det i sig selv er usikkert at tilskrive en enkelt hændelse til et enkelt lægemiddel, når alternative forklaringer og polyfarmaci er til stede.

Key figures

• I. Ralph Edwards
• Jeffrey K. Aronson
• Carlos A. Naranjo
• Munir Pirmohamed

Seminal works

• edwards-aronson-2000
• naranjo-1981
• lazarou-1998

Frequently asked questions

Hvad er forskellen på en type A- og en type B-reaktion?

Type A-reaktioner er dosisrelaterede, forudsigelige udtryk for lægemidlets kendte farmakologi, mens type B-reaktioner er idiosynkratiske og ikke dosisrelaterede, hvilket gør dem vanskeligere at forudse ud fra lægemidlets forventede virkninger.

Hvad søger kausalitetsvurderingen at fastslå?

Den estimerer, hvor sandsynligt det er, at et bestemt lægemiddel – frem for den underliggende sygdom eller en anden faktor – forårsagede en observeret skadelig hændelse, idet den anvender holdepunkter som tidsmæssigt forløb, dechallenge og rechallenge, plausibilitet og alternative forklaringer.