Lægemiddelbivirkninger og toksicitet

Lægemiddelbivirkninger (ADR'er) og lægemiddeltoksicitet beskriver de skadelige, utilsigtede virkninger, som lægemidler kan fremkalde ved doser, der anvendes til forebyggelse, diagnostik eller behandling. Dette område inden for klinisk farmakologi studerer, hvordan sådanne skader opstår, hvordan de klassificeres og genkendes, og hvordan værtsfaktorer – herunder genetik – former, hvem der rammes. Det indplacerer lægemiddelsikkerhed som en disciplin, der side om side med terapeutisk nytte.

Definition

En lægemiddelbivirkning er en mærkbar skadelig eller ubehagelig reaktion, der skyldes en intervention relateret til anvendelsen af et lægemiddel, og som forudsiger risiko ved fremtidig administration og berettiger forebyggelse, specifik behandling, ændring af doseringsregimet eller seponering af produktet.

Scope

Området orienterer læseren inden for fire grundlæggende emner: klassifikation af lægemiddelbivirkninger, immunmedierede overfølsomhedsreaktioner, organspecifik toksicitet som lever- og nyreskade samt farmakogenomiske determinanter for individuel modtagelighed. Disse behandles som reference- og uddannelsesmæssige emner inden for farmakologi og toksikologi, der beskriver, hvordan skade opstår og opdages, frem for at tilbyde kliniske behandlingsvejledninger.

Sub-topics

• Klassifikation af bivirkninger fra lægemidler
• Hypersensitivity and Allergic Drug Reactions
• Organ System Toxicity
• Pharmacogenomics and Adverse Drug Reactions

Core questions

• Hvordan defineres, klassificeres og adskilles lægemiddelbivirkninger fra andre lægemiddelrelaterede skader?
• Hvilke mekanismer omdanner et terapeutisk stof til et toksisk stof i bestemte organer?
• Hvorfor oplever visse patienter reaktioner, som de fleste ikke gør?
• Hvordan måles byrden af lægemiddelbivirkninger på befolkningsniveau?

Key concepts

• Lægemiddelbivirkning (ADR)
• Type A (forstærkede) og type B (bizarre) reaktioner
• Dosisrelatation, tidsforløb og modtagelighed (DoTS)
• Idiosynkratisk toksicitet
• Lægemiddeloverfølsomhed
• Organspecifik toksicitet
• Farmakovigilans
• Farmakogenomisk modtagelighed

Mechanisms

Lægemiddelbivirkninger opstår via forskellige mekanismer. Forstærkede (type A) reaktioner er overdrevne udtryk for et lægemiddels kendte farmakologi og er dosisrelaterede og forudsigelige, mens bizarre (type B) reaktioner i vid udstrækning er uafhængige af den principale virkning og ofte afspejler immunologiske eller idiosynkratiske mekanismer (Edwards & Aronson, 2000). Toksicitet kan medieres via reaktive metabolitter, mitokondrieskade, oxidativt stress eller immunologisk genkendelse af lægemiddel-proteinaddukt. Modtagelighed varierer med genotype, alder, organfunktion og samtidige lægemidler, hvilket er grunden til, at klassifikationsrammeværker som DoTS organiserer reaktioner efter dosisrelatation, tidsforløb og modtagelighed (Aronson & Ferner, 2003).

Clinical relevance

Lægemiddelbivirkninger er en anerkendt årsag til hospitalsindlæggelse og morbiditet under indlæggelse, og forståelse af deres klassifikation og mekanismer understøtter evidensvurdering og farmakovigilans (Pirmohamed et al., 2004). Dette område beskriver, hvordan lægemiddelrelateret skade opstår, opdages og tilskrives; det er referencemateriale til forståelse af lægemiddelsikkerhedsvidenskab og giver ikke doserings- eller individualiseret behandlingsrådgivning.

Epidemiology

Lægemiddelbivirkninger tegner sig for en målbar andel af hospitalsindlæggelser; et stort britisk prospektivt studie tilskrev ca. 6,5 % af indlæggelserne ADR'er, hvoraf størstedelen blev vurderet som potentielt undgåelige (Pirmohamed et al., 2004). Byrden varierer med de undersøgte lægemidler, befolkningen og den anvendte overvågningsmetode.

Evidence & guidelines

Definitioner og klassifikation bygger på langvarig farmakologisk fagvidenskab (Edwards & Aronson, 2000; Aronson & Ferner, 2003), mens omsætningen af genetisk modtagelighed til praksis koordineres af organer som Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (Relling & Klein, 2011). Overvågningen er baseret på farmakovigilan-systemer, der aggregerer spontane indberetninger og strukturerede studier.

History

Systematisk opmærksomhed på lægemiddelinduceret skade voksede igennem det tyvende århundrede og intensiveredes efter thalidomid-tragedien i begyndelsen af 1960'erne, der katalyserede moderne farmakovigilans. Rawlins-Thompsons inddeling af reaktioner i forstærkede (type A) og bizarre (type B) blev det dominerende undervisningsrammeværk, senere forfinet af mekanisme- og modtagelighedsbaserede skemaer som DoTS (Aronson & Ferner, 2003). Det genomiske æra tilføjede en molekylær forklaring på individuel modtagelighed (Relling & Klein, 2011).

Key figures

• Jeffrey K. Aronson
• Robin E. Ferner
• Munir Pirmohamed
• I. Ralph Edwards
• Mary V. Relling

Seminal works

• edwards-aronson-2000
• aronson-ferner-2003
• pirmohamed-2004

Frequently asked questions

Hvad er forskellen på en bivirkning og en lægemiddelbivirkning?

I præcis sprogbrug er en lægemiddelbivirkning en mærkbar skadelig eller ubehagelig reaktion på et lægemiddel i normale doser, mens en bivirkning er enhver virkning ud over den tilsigtede og ikke nødvendigvis er skadelig. Lægemiddelbivirkning er det mere præcise sikkerhedsmæssige begreb.

Er alle lægemiddelbivirkninger forudsigelige ud fra et lægemiddels farmakologi?

Nej. Forstærkede (type A) reaktioner forlænger et lægemiddels kendte virkninger og er i vid udstrækning forudsigelige, men bizarre (type B) reaktioner – herunder mange immunmedierede og idiosynkratiske – er ikke uden videre forudsigelige ud fra den principale farmakologiske virkning.