الأيض من المرحلة الثانية (تفاعلات الاقتران)

يشمل الأيض من المرحلة الثانية تفاعلات الاقتران للتحول الحيوي، حيث يتم ربط دواء أو مستقلبه من المرحلة الأولى تساهميًا بجزيء داخلي المنشأ — مثل حمض الجلوكورونيك، أو الكبريتات، أو الجلوتاثيون، أو مجموعة أسيتيل أو ميثيل — مما ينتج عادةً منتجًا أكثر قابلية للذوبان في الماء ويتم إفرازه بسهولة. ويُعد الجلوكورونيد، الذي تحفزه إنزيمات UDP-جلوكورونوزيل ترانسفيراز، المسار الأبرز من بين هذه المسارات.

Definition

الأيض من المرحلة الثانية هو اقتران دواء أو ناتجه من المرحلة الأولى بركيزة مشتركة داخلية المنشأ بواسطة إنزيمات ناقلة، مما ينتج عنه عمومًا مركب مقترن عالي القطبية وقابل للذوبان في الماء ومناسب للإفراز الكلوي أو الصفراوي.

Scope

يغطي هذا الموضوع مسارات الاقتران الرئيسية، والإنزيمات الناقلة التي تحفزها، ودورها في زيادة قابلية الذوبان في الماء وإنهاء مفعول الدواء. وهو ذو طبيعة تعليمية ولا يقدم أي نصائح بخصوص الجرعات.

Core questions

• ما هي الجزيئات الداخلية المنشأ المستخدمة في تفاعلات الاقتران الرئيسية؟
• ما هو الدور الذي تلعبه إنزيمات UDP-جلوكورونوزيل ترانسفيراز في أيض الأدوية؟
• كيف يزيد الاقتران من قابلية الذوبان في الماء ويساعد على الإفراز؟
• كيف تعمل تفاعلات المرحلة الأولى والمرحلة الثانية بالتتابع؟

Key concepts

• الجلوكورونيد (UDP-جلوكورونوزيل ترانسفيراز)
• الكبرتة (سلفوترانسفيراز)
• اقتران الجلوتاثيون (جلوتاثيون S-ترانسفيراز)
• الأسيتلة (N-أسيتيل ترانسفيراز)
• المثيلة (ميثيل ترانسفيراز)
• اقتران الأحماض الأمينية
• الاعتماد على الركيزة المشتركة وإفراز المركب المقترن

Mechanisms

تُلحق تفاعلات المرحلة الثانية مجموعة داخلية المنشأ بدواء أو بالمجموعة الوظيفية التي أُدخلت خلال المرحلة الأولى، باستخدام إنزيمات ناقلة وركائز مشتركة منشطة. ينقل الجلوكورونيد حمض الجلوكورونيك من حمض UDP-جلوكورونيك بواسطة عائلة UDP-جلوكورونوزيل ترانسفيراز (UGT) وهو المسار الرئيسي كميًا للاقتران للعديد من الأدوية والمركبات الداخلية المنشأ (Tukey & Strassburg, 2000). تشمل المسارات الأخرى الكبرتة بواسطة إنزيمات السلفوترانسفيراز، والاقتران بالجلوتاثيون بواسطة إنزيمات الجلوتاثيون S-ترانسفيراز (مهم في إزالة سمية مستقلبات المرحلة الأولى التفاعلية)، والأسيتلة N بواسطة إنزيمات N-أسيتيل ترانسفيراز، والمثيلة، واقتران الأحماض الأمينية. تكون المركبات المقترنة الناتجة عمومًا أكثر قابلية للذوبان في الماء بكثير من المركب الأصلي، مما يفضل الإفراز الكلوي أو الصفراوي وينهي عادةً النشاط الدوائي (Wilkinson, 2005). نظرًا لأن اقتران الجلوتاثيون يمكن أن يعادل المستقلبات المحبة للإلكترونات الناتجة في المرحلة الأولى، فإن المرحلتين مرتبطتان وظيفيًا في الحماية ضد سمية المستقلبات التفاعلية (Guengerich, 2007).

Clinical relevance

يساهم التباين في نشاط إنزيمات الاقتران — على سبيل المثال، الاختلافات الموروثة في نشاط UGT أو N-أسيتيل ترانسفيراز — في الاختلافات في التعرض للأدوية وفي التعامل مع المستقلبات التفاعلية. يقدم هذا المدخل علم الإنزيمات كمادة مرجعية وليس أساسًا لقرارات الجرعات الفردية.

Evidence & guidelines

تم توثيق بيولوجيا عائلة UGT ودورها المركزي في الأيض الاقتراني في مراجعة شاملة (Tukey & Strassburg, 2000)؛ وقد تم تلخيص مساهمة الاقتران في التصفية والتباين، وتفاعله مع التعامل مع المستقلبات التفاعلية، في مراجعات رئيسية (Wilkinson, 2005; Guengerich, 2007) ونصوص قياسية (Rowland & Tozer, 2011).

History

تم التعرف على الاقتران كالمرحلة الثانية والتركيبية للتحول الحيوي إلى جانب الوظيفة، مع كون الجلوكورونيد من أوائل المسارات التي تميزت. وقد أوضح التوصيف الجزيئي لعائلة UDP-جلوكورونوزيل ترانسفيراز البشرية في أواخر القرن العشرين كيف تقوم عائلة إنزيمية واحدة باقتران مجموعة واسعة من الأدوية والركائز الداخلية المنشأ (Tukey & Strassburg, 2000).

Key figures

• Robert H. Tukey
• Christian P. Strassburg
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• tukey-strassburg-2000
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

ماذا يفعل تفاعل الاقتران من المرحلة الثانية بالدواء؟

يربط جزيئًا داخلي المنشأ تساهميًا — غالبًا حمض الجلوكورونيك، ولكن أيضًا الكبريتات، أو الجلوتاثيون، أو مجموعات الأسيتيل، أو الميثيل — بالدواء أو مستقلبه من المرحلة الأولى، مما ينتج عادةً مركبًا مقترنًا أكثر قابلية للذوبان في الماء ويسهل إفرازه ويكون عمومًا غير نشط دوائيًا.

هل تتبع المرحلة الثانية دائمًا المرحلة الأولى؟

ليس بالضرورة. فالعديد من الأدوية تحمل بالفعل مجموعة وظيفية مناسبة ويمكن اقترانها مباشرة دون تفاعل مسبق من المرحلة الأولى، بينما تتطلب أدوية أخرى وظيفة المرحلة الأولى أولاً.