نظام إنزيمات السيتوكروم P450

نظام السيتوكروم P450 (CYP) هو عائلة فائقة من أحاديات الأوكسيجيناز الهيم-ثيولات — سميت بهذا الاسم نسبةً لامتصاصها المميز عند 450 نانومتر في شكلها المرتبط بأول أكسيد الكربون — والتي تحفز غالبية عمليات استقلاب الأدوية المؤكسدة في المرحلة الأولى. عدد قليل من الأشكال الإنزيمية، ولا سيما CYP3A4، وCYP2D6، وCYP2C9، وCYP2C19، وCYP1A2، مسؤولة عن استقلاب معظم الأدوية المستخدمة سريريًا.

Definition

نظام إنزيمات السيتوكروم P450 هو عائلة فائقة من أحاديات الأوكسيجيناز المرتبطة بالغشاء والتي تحتوي على الهيم، والتي، باستخدام الأكسجين الجزيئي وNADPH، تؤكسد مجموعة واسعة من المركبات الذاتية والخارجية وتقوم بمعظم عمليات استقلاب الأدوية المؤكسدة في المرحلة الأولى.

Scope

يغطي هذا الموضوع بنية ووظيفة السيتوكروم P450 التحفيزية، والأشكال الإنزيمية الرئيسية المستقلبة للأدوية، وآليات تحفيز وتثبيط الإنزيمات التي تجعل النظام مصدرًا رئيسيًا للتفاعلات الدوائية والتغيرات. هذا المحتوى تعليمي ولا يقدم أي نصائح بخصوص الجرعات.

Core questions

• ما هي الآلية التحفيزية لأحادية الأوكسيجيناز السيتوكروم P450؟
• ما هي الأشكال الإنزيمية لـ CYP التي تستقلب معظم الأدوية المستخدمة سريريًا؟
• كيف يغير تحفيز وتثبيط الإنزيمات الاستقلاب بوساطة CYP؟
• لماذا يعتبر نظام CYP موقعًا رئيسيًا للتفاعلات الدوائية؟

Key concepts

• أحادية الأوكسيجيناز الهيم-ثيولات
• الأشكال الإنزيمية الرئيسية المستقلبة للأدوية (CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2)
• تحفيز الإنزيم
• تثبيط الإنزيم (تنافسي وقائم على الآلية)
• اقتران مختزلة NADPH-السيتوكروم P450
• علاقات الركيزة والمثبط والمحفز
• التعبير النسيجي (الكبدي والمعوي)

Mechanisms

إنزيمات السيتوكروم P450 هي بروتينات هيم-ثيولات مثبتة بشكل كبير في الشبكة الإندوبلازمية للخلايا الكبدية والخلايا المعوية. باستخدام الإلكترونات التي يوفرها مختزلة NADPH-السيتوكروم P450، فإنها تنشط الأكسجين الجزيئي وتدخل ذرة أكسجين واحدة في الركيزة بينما تختزل الأخرى إلى ماء، محفزةً عمليات الهيدروكسيل، وإزالة الألكلة، وأكسدة الذرات المتغايرة (Guengerich, 1999). على الرغم من أن الجينوم البشري يشفر العديد من إنزيمات CYP، فإن عددًا قليلاً من الأشكال الإنزيمية في عائلات CYP1 وCYP2 وCYP3 تقوم بمعظم أكسدة الأدوية، حيث يعتبر CYP3A4 هو الأهم على الإطلاق من حيث اتساع نطاق الركائز (Guengerich, 1999; Zanger & Schwab, 2013). نشاطها متغير للغاية: يمكن زيادته بواسطة المحفزات التي تزيد من تعبير الإنزيم، ويمكن خفضه بواسطة المثبطات التنافسية أو القائمة على الآلية، ويختلف بين الأفراد بسبب التعدد الشكلي الجيني والتنظيم (Zanger & Schwab, 2013). نظرًا لأن العديد من الأدوية هي ركائز أو مثبطات أو محفزات لنفس الشكل الإنزيمي، فإن نظام CYP هو الموقع الرئيسي للتفاعلات الدوائية الأيضية ومحدد رئيسي للتغير بين المرضى (Wilkinson, 2005; Rettie & Jones, 2005).

Clinical relevance

يُعزى تحفيز وتثبيط CYP والتنوع الجيني إلى العديد من التفاعلات الدوائية وإلى جزء كبير من التباين في التعرض للأدوية بين الأفراد. يصف هذا المدخل هذه الآليات كخلفية مرجعية ولا يقدم إرشادات لإدارة التفاعلات أو الجرعات لأي مريض.

Evidence & guidelines

تُنظم الأطر التنظيمية لتقييم التفاعلات الدوائية الأيضية حول الأشكال الإنزيمية الرئيسية للسيتوكروم P450. تُوثق الكيمياء التحفيزية، والدور المهيمن لـ CYP3A4، وتأثير التنظيم والتنوع الجيني في مراجعات شاملة (Guengerich, 1999; Zanger & Schwab, 2013)، مع تركيبات خاصة بالشكل الإنزيمي للإنزيمات المهمة سريريًا مثل CYP2C9 (Rettie & Jones, 2005).

History

تم تحديد الصباغ الذي يمتص عند 450 نانومتر عندما يكون مختزلاً ومرتبطًا بأول أكسيد الكربون في ميكروسومات الكبد في أواخر الخمسينيات والستينيات من القرن الماضي، وتبين أنه بروتين هيمي مسؤول عن استقلاب الأدوية المؤكسد. في العقود اللاحقة، تم تقسيم العائلة الفائقة إلى عائلات جينية وأشكال إنزيمية مميزة، وتم تحديد CYP3A4 كإنزيم استقلاب الأدوية البشري السائد (Guengerich, 1999)، مع عمل لاحق يدمج التنظيم والتنوع الدوائي الجيني (Zanger & Schwab, 2013).

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Ulrich M. Zanger
• Allan E. Rettie

Seminal works

• guengerich-1999
• zanger-schwab-2013

Frequently asked questions

لماذا يعتبر نظام السيتوكروم P450 مهمًا جدًا في استقلاب الأدوية؟

تحفز عائلة CYP الفائقة غالبية تفاعلات المرحلة الأولى المؤكسدة للأدوية المستخدمة سريريًا، وعدد قليل من الأشكال الإنزيمية — بقيادة CYP3A4 — تقوم بمعظم هذا العمل. نظرًا لأن هذه الإنزيمات يمكن تحفيزها أو تثبيطها وتختلف وراثيًا، فهي مصدر رئيسي للتفاعلات الدوائية وللتغير في التعرض للأدوية.

ما الفرق بين المحفز والمثبط لإنزيم CYP؟

يزيد المحفز من كمية أو نشاط الإنزيم، مما يميل إلى تسريع استقلاب ركائزه، بينما يمنع المثبط الإنزيم، مما يميل إلى إبطاء الاستقلاب وزيادة التعرض لركائزه.