علم الجينوم الدوائي في الأورام

يتميز علم الجينوم الدوائي في الأورام بأن جينومين يشكلان الاستجابة الدوائية: الجينوم الموروث للمريض (الخط الجنسي)، والذي يحكم كيفية استقلاب الأدوية المضادة للسرطان وكيف تتحملها أنسجة المضيف، والجينوم المكتسب للورم (الجسدي)، والذي يؤثر على ما إذا كان الدواء يعمل على هدفه وما إذا كانت المقاومة تظهر. ترتبط الاختلافات في الخط الجنسي في الإنزيمات مثل ثيوبورين S-ميثيل ترانسفيراز (thiopurine S-methyltransferase)، وNUDT15، وداي هيدروبيريميدين ديهيدروجيناز (dihydropyrimidine dehydrogenase) بخطر السمية الشديدة من العلاجات الكيميائية الشائعة، مما يجعل هذا أحد أكثر مجالات علم الجينوم الدوائي تطبيقًا.

Definition

علم الجينوم الدوائي في الأورام هو دراسة كيفية تحديد التباين الجيني الموروث (الخط الجنسي) والمكتسب من الورم (الجسدي) بشكل مشترك لفعالية العلاج المضاد للسرطان ومقاومته وسميته.

Scope

يغطي المدخل الدور المزدوج للاختلافات في الخط الجنسي والجسدية في الاستجابة الدوائية للسرطان، والعلاقات الرئيسية بين الجينات الدوائية في الخط الجنسي التي تؤثر على سمية العلاج الكيميائي (الثيوبورينات، الفلوروبيريميدينات، وتنشيط التاموكسيفين)، والتمييز المفاهيمي بين التنبؤ بسمية المضيف والتنبؤ باستجابة الورم. يتعامل مع علم الجينوم الدوائي في الأورام كموضوع مفاهيمي وليس مصدرًا لإرشادات الجرعات أو العلاج.

Core questions

• كيف تختلف التغيرات في الخط الجنسي والجسدية فيما تتنبأ به حول الاستجابة الدوائية للسرطان؟
• ما هي المتغيرات في الخط الجنسي المرتبطة بسمية العلاج الكيميائي الشديدة، ومن خلال أي إنزيمات؟
• كيف يشكل النمط الجيني للورم الفعالية وظهور المقاومة؟
• لماذا تعتبر الأورام من أكثر مجالات علم الجينوم الدوائي السريري تطبيقًا؟

Key concepts

• التباين في الخط الجنسي مقابل التباين الجسدي
• TPMT وNUDT15 في سمية الثيوبورين
• DPYD في سمية الفلوروبيريميدين
• CYP2D6 وتنشيط التاموكسيفين
• سمية المضيف مقابل استجابة الورم
• مقاومة الأدوية المكتسبة

Mechanisms

تتحدد الاستجابة الدوائية المضادة للسرطان في الأورام بواسطة جينومين يعملان عبر مسارات مختلفة. يتحكم جينوم الخط الجنسي في الإنزيمات التي تنشط وتثبط وتزيل الأدوية السامة للخلايا والمستهدفة، لذا فإن المتغيرات الموروثة ذات الوظيفة المنخفضة يمكن أن تسبب تراكمًا سامًا للدواء أو مستقلباته النشطة: انخفاض نشاط ثيوبورين S-ميثيل ترانسفيراز أو NUDT15 يزيد من خطر تثبيط نقي العظم (myelosuppression) من الثيوبورينات، وانخفاض نشاط داي هيدروبيريميدين ديهيدروجيناز يزيد من خطر السمية الشديدة من الفلوروبيريميدينات، ويحكم نشاط CYP2D6 تحويل التاموكسيفين إلى مستقلبه النشط. على النقيض من ذلك، يحدد الجينوم الجسدي للورم ما إذا كان الهدف الجزيئي للدواء موجودًا ونشطًا وما إذا كانت التغيرات المسببة للمقاومة تنشأ أثناء العلاج. لذلك، يعتمد التنبؤ بسمية المضيف بشكل رئيسي على تحديد النمط الجيني للخط الجنسي، بينما يعتمد التنبؤ بالفعالية والمقاومة غالبًا على تحديد النمط الجيني للورم (الجسدي)؛ ويجب أخذ كلا المستويين في الاعتبار لفهم الاستجابة في علاج السرطان.

Clinical relevance

يساعد هذا الموضوع الأطباء والمتدربين على فهم سبب تمييز الأورام بين اختبار الخط الجنسي لمخاطر السمية وتحديد النمط الجيني للورم للفعالية، ولماذا تعتبر العديد من أزواج الجينات الدوائية في الخط الجنسي من أكثر الأزواج قابلية للتطبيق في علم الجينوم الدوائي. إنه مرجع تعليمي، يصف كيفية الاستدلال على أدلة الاستجابة الدوائية للسرطان، وليس أساسًا لقرارات الجرعات الفردية أو العلاج.

Epidemiology

تختلف المتغيرات الجينية الدوائية في الخط الجنسي ذات الصلة بسمية العلاج الكيميائي في تكرارها عبر المجموعات السكانية الأصلية، وهذا هو السبب في أن الإرشادات الخاصة بالثيوبورينات والفلوروبيريميدينات تأخذ في الاعتبار توزيعات الأليلات الخاصة بالسكان؛ وتختلف التغيرات الجسدية ذات الصلة بالفعالية حسب نوع الورم والورم الفردي.

Evidence & guidelines

تحتوي الأورام على العديد من أفضل التوصيات السريرية المدعومة في علم الجينوم الدوائي: تتناول إرشادات التنفيذ جرعات الثيوبورين فيما يتعلق بالنمط الجيني لـ TPMT وNUDT15، وجرعات الفلوروبيريميدين فيما يتعلق بالنمط الجيني لـ DPYD، وتأثير CYP2D6 على التاموكسيفين. يتم تنسيق هذه التوصيات بواسطة PharmGKB وتترجمها اتحادات التنفيذ مثل CPIC.

History

كانت الأورام بيئة مبكرة ومنتجة لعلم الجينوم الدوائي السريري لأن الأدوية السامة للخلايا لها نوافذ علاجية ضيقة وسميات شديدة تحد من الجرعة، لذا كان للاختلافات الموروثة في استقلابها عواقب سريرية واضحة. ربط التعرف على نقص ثيوبورين S-ميثيل ترانسفيراز ثم متغيرات NUDT15 وداي هيدروبيريميدين ديهيدروجيناز أنماطًا جينية محددة بخطر السمية، بينما أضاف صعود تحديد النمط الجيني للورم البعد الجسدي الذي يحدد الآن الكثير من علاجات السرطان.

Debates

التنبؤ بالسمية في الخط الجنسي مقابل التنبؤ بالفعالية الجسدية

يشمل علم الجينوم الدوائي للسرطان استخدامين متميزين — اختبار الخط الجنسي لتوقع سمية المضيف وتحديد النمط الجيني للورم للتنبؤ بالفعالية والمقاومة — وكيفية دمج هذه المفاهيم والعمليات في الرعاية هو نقاش مستمر.

Key figures

• Mary Relling
• William Evans
• Matthias Schwab
• Matthew Goetz
• Teri Klein

Seminal works

• relling-2015
• evans-2003
• relling-2019

Frequently asked questions

لماذا يشتمل علم الجينوم الدوائي في الأورام على جينومين؟

يحدد الجينوم الموروث للمريض (الخط الجنسي) كيفية استقلاب الأدوية المضادة للسرطان وتحملها، بينما يحدد الجينوم المكتسب للورم (الجسدي) ما إذا كان الدواء يعمل وما إذا كانت المقاومة تتطور، لذا يشكل كلاهما الاستجابة.

ما هي الجينات في الخط الجنسي المرتبطة بسمية العلاج الكيميائي؟

ترتبط المتغيرات في TPMT وNUDT15 بسمية الثيوبورين، وDPYD بسمية الفلوروبيريميدين، ويؤثر نشاط CYP2D6 على تنشيط التاموكسيفين، مما يجعل هذه العلاقات من بين أكثر العلاقات بين الجينات والأدوية في الخط الجنسي رسوخًا في الأورام.