القابلية الجينومية الدوائية للتفاعلات الضارة
القابلية الجينومية الدوائية للتفاعلات الضارة هي دراسة الكيفية التي تجعل بها الاختلافات الموروثة في جينوم المريض بعض الأشخاص أكثر عرضة من غيرهم للتضرر من دواء معين. يمكن أن تؤدي المتغيرات في الإنزيمات المستقلبة للأدوية، والناقلات، والأهداف الدوائية، وجينات التعرف المناعي إلى تغيير كمية الدواء النشط التي تصل إلى الجسم أو كيفية تفاعل الجسم معه، مما يحول الجرعة التي يمكن تحملها عادةً إلى مصدر للسمية للفرد المؤهب وراثيًا.
Definition
تشير القابلية الجينومية الدوائية للتفاعلات الضارة إلى التباين الجيني الموروث الذي يزيد من احتمالية تعرض الفرد لتفاعل دوائي ضار، عادةً عن طريق تغيير الحرائك الدوائية (الأيض أو النقل) أو الديناميكا الدوائية (حساسية الهدف أو التعرف المناعي).
Scope
يغطي هذا الموضوع المحددات الجينية للتفاعلات الدوائية الضارة: تعدد الأشكال في الإنزيمات الأيضية مثل عائلة السيتوكروم P450 وثيوبورين S-ميثيل ترانسفيراز، وأليلات HLA المرتبطة بالتفاعلات المناعية الشديدة، والأطر التي تترجم هذه المعرفة إلى إرشادات. يتم تقديمه كمرجع يوضح سبب تعديل الوراثة لمخاطر الأدوية، وليس كتعليمات لطلب الاختبارات أو اختيار الجرعات لمريض معين.
Core questions
- ما هي المتغيرات الجينية المرتبطة بزيادة خطر التفاعلات الدوائية الضارة المحددة؟
- كيف تغير تعدد الأشكال في الإنزيمات الأيضية التعرض للدواء وسميته؟
- لماذا تعتمد بعض التفاعلات المناعية الشديدة على أليلات HLA معينة؟
- كيف يتم تصنيف أدلة الجينوم الدوائي وترجمتها إلى إرشادات وصف الأدوية؟
Key concepts
- تعدد أشكال الإنزيمات المستقلبة للأدوية (مثل CYP2D6، CYP2C19)
- الأنماط الظاهرية للأيض (ضعيف، متوسط، واسع، فائق السرعة)
- تباين ثيوبورين S-ميثيل ترانسفيراز (TPMT)
- التفاعلات الجلدية الضارة الشديدة المرتبطة بـ HLA
- متغيرات ناقلات الأدوية وأهدافها
- ترجمة النمط الجيني إلى النمط الظاهري
- تصنيف الأدلة للارتباطات الجينومية الدوائية
Mechanisms
تؤثر الاختلافات الموروثة على سلامة الدواء من خلال مسارين رئيسيين. من الناحية الحرائك الدوائية، تؤدي تعدد الأشكال في الإنزيمات الأيضية (مثل CYP2D6 و CYP2C19 و TPMT) وفي الناقلات إلى تغيير سرعة تنشيط الدواء أو تعطيله أو إزالته؛ يمكن أن يؤدي النمط الجيني لضعف الأيض إلى تراكم جرعة قياسية إلى تركيزات سامة، بينما يمكن أن يؤدي النمط الجيني فائق السرعة إلى الإفراط في إنتاج مستقلب نشط. من الناحية الديناميكية الدوائية والمناعية، تؤدي المتغيرات في الأهداف الدوائية أو في جينات التعرف المناعي إلى تغيير استجابة الجسم: بعض أليلات HLA من الفئة الأولى والفئة الثانية تهيئ لتفاعلات جلدية وفرط حساسية شديدة بوساطة مناعية عن طريق تشكيل كيفية تقديم الدواء أو المستقلب للخلايا التائية. يعد ربط النمط الجيني بنمط ظاهري ذي معنى سريريًا، وتصنيف قوة هذا الارتباط، أمرًا أساسيًا لاستخدام المعلومات بمسؤولية (Wang et al., 2011; Phillips et al., 2001; Whirl-Carrillo et al., 2021).
Clinical relevance
تفسر القابلية الجينومية الدوائية مجموعة فرعية يمكن التعرف عليها من التفاعلات الدوائية الضارة الخطيرة وتكمن وراء مجموعة متزايدة من إرشادات الوصفات الطبية وبيانات الملصقات. كموضوع مرجعي، فإنه يوضح سبب قدرة المرضى المؤهبين وراثيًا على التفاعل بشكل سيء مع التعرض القياسي وكيفية تقييم الأدلة الداعمة؛ إنه وصفي وليس بروتوكولًا لاختبار الأفراد أو تحديد جرعاتهم (Phillips et al., 2001; Swen et al., 2011).
Epidemiology
يختلف تكرار المتغيرات المسببة للمخاطر بشكل ملحوظ عبر المجموعات السكانية وفئات الأدوية، لذا فإن مساهمة علم الجينوم الدوائي في عبء التفاعلات الضارة تعتمد على الدواء والأصل العرقي. وجد التقييم المنهجي أن جزءًا كبيرًا من الأدوية الشائعة المتورطة يتم استقلابها بواسطة إنزيمات متعددة الأشكال، مما يدعم الوراثة كمصدر واحد يمكن تحديده للتباين في التفاعلات الضارة (Phillips et al., 2001).
History
نما هذا المجال من ملاحظات منتصف القرن العشرين للاختلافات الموروثة في استقلاب الأدوية (على سبيل المثال في أستلة الأيزونيازيد ونقص الكولينستراز الكاذب) إلى علم الجينوم الدوائي الحديث، حيث تربط الطرق الشاملة للجينوم وقواعد المعرفة المنسقة متغيرات محددة بالاستجابة الدوائية. ثم قامت المراجعات المنهجية وجهود الإرشادات التوافقية بتنظيم الأدلة بحيث يمكن تصنيف معلومات النمط الجيني وتوحيدها (Wang et al., 2011; Swen et al., 2011; Whirl-Carrillo et al., 2021).
Debates
- ما مدى قوة الأدلة المطلوبة قبل أن يوجه الارتباط الجينومي الدوائي الممارسة السريرية؟
- تختلف الارتباطات بشكل كبير في متانتها، لذلك تم تطوير أطر لتقييم مستوى وجودة الأدلة الجينومية الدوائية؛ يبقى تحديد المتغيرات القابلة للتطبيق مسألة تقييم صريح للأدلة.
Related topics
Seminal works
- wang-2011
- phillips-2001
- swen-2011
Frequently asked questions
- كيف يمكن للجينات أن تجعل الدواء خطيرًا على شخص دون آخر؟
- يمكن أن تغير المتغيرات الجينية سرعة تكسير الدواء أو كيفية تفاعل الجهاز المناعي معه، لذلك يمكن أن تتراكم نفس الجرعة إلى مستويات سامة أو تسبب تفاعل فرط حساسية لدى شخص مؤهب وراثيًا.
- ما هي أنواع التفاعلات الضارة الأكثر ارتباطًا بالوراثة؟
- يتكرر نمطان: السمية الناتجة عن الأدوية التي يتم إزالتها بواسطة إنزيمات متعددة الأشكال (حيث يتراكم الدواء لدى بطيئي الأيض) وتفاعلات جلدية أو فرط حساسية شديدة بوساطة مناعية مرتبطة بأليلات HLA معينة.