علم الجينوم الدوائي في الفئات السكانية الخاصة
يدرس علم الجينوم الدوائي في الفئات السكانية الخاصة كيفية تفاعل التباين الموروث في الإنزيمات المستقلبة للأدوية، والناقلات، والأهداف الدوائية مع الفسيولوجيا المميزة والحالات المرضية لمجموعات معينة من المرضى — الأطفال، وكبار السن، والحوامل والمرضعات، وذوي الخلل الوظيفي في الأعضاء، ومرضى السرطان. في هذه المجموعات، يتم تعديل العلاقة بين النمط الجيني والاستجابة الدوائية بواسطة المرحلة التنموية، أو التدهور المرتبط بالعمر، أو التكيف الفسيولوجي، أو التصفية المتغيرة، لذا يجب تفسير المعلومات الجينية جنبًا إلى جنب مع السياق الخاص بالفئة السكانية.
Definition
علم الجينوم الدوائي في الفئات السكانية الخاصة هو دراسة كيفية دمج المحددات الجينية الموروثة (وفي السرطان، المكتسبة من الورم) للاستجابة الدوائية مع الخصائص التنموية، أو المرتبطة بالعمر، أو الفسيولوجية، أو المرضية لمجموعات محددة من المرضى لتشكيل التعرض للدواء، والفعالية، والسمية.
Scope
يوجه هذا المجال القارئ إلى سبب عدم انتقال التنبؤ الجينومي الدوائي الواحد دون تغيير عبر العمر أو عبر حالات المرض. ويغطي التفاعل المفاهيمي بين التباين الجرثومي (وفي الأورام، الجسدي) والمعدلات غير الجينية للتعامل مع الأدوية، ويرتبط بمدخلات الموضوعات حول علم الجينوم الدوائي للأطفال، والشيخوخة، والحمل/الرضاعة، والخلل الوظيفي في الأعضاء، والأورام. إنه نظرة عامة مرجعية تعليمية وليس مصدرًا لتعليمات الجرعات أو العلاج.
Sub-topics
Core questions
- كيف يترجم نفس المتغير الجينومي الدوائي إلى أنماط ظاهرية مختلفة للاستجابة الدوائية عندما تختلف فسيولوجيا المضيف حسب العمر أو الحمل أو وظيفة العضو؟
- متى يكون النمط الجيني هو المحدد المهيمن للاستجابة الدوائية ومتى يتجاوزه التطور أو الشيخوخة أو التصفية المتغيرة؟
- كيف يحكم التباين الجسدي (الورمي) والجرثومي معًا الاستجابة الدوائية في علم الأورام؟
- كيف يجب أن يُوزن التغير الفسيولوجي الخاص بالفئة السكانية جنبًا إلى جنب مع النمط الجيني عند تفسير أدلة الجينوم الدوائي؟
Key concepts
- تفاعل الجين مع الفسيولوجيا
- عدم التوافق بين النمط الجيني والنمط الظاهري (التحول الظاهري)
- تطور إنزيمات استقلاب الأدوية
- التغيرات الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية المرتبطة بالعمر
- التباين الجرثومي مقابل التباين الجسدي
- ترددات الأليل الخاصة بالفئات السكانية
- سياق الجرعات الدقيقة
Mechanisms
تتحكم الاستجابة الدوائية في امتصاص الدواء وتوزيعه واستقلابه وإزالته، وبحساسية أهدافه الجزيئية. تعمل المتغيرات الجينومية الدوائية الجرثومية على هذه العمليات عن طريق تغيير نشاط إنزيمات السيتوكروم P450، وإنزيمات الاقتران من المرحلة الثانية، والناقلات، والمستقبلات. في الفئات السكانية الخاصة، يتم فرض طبقة ثانية من التباين: يتبع تعبير الإنزيم والناقل مسارات نمو في الأطفال، ويتدهور أو يتغير مع التقدم في العمر، ويتغير مع التكيفات الفسيولوجية للحمل، ويتأثر بالخلل الوظيفي الكبدي أو الكلوي. وبالتالي، فإن النمط الظاهري للاستجابة الدوائية الصافية يعكس نتاج القدرة الموروثة والحالة الفسيولوجية الحالية، وهو اعتماد يتم التقاطه في مفهوم التحول الظاهري (phenoconversion)، حيث يتصرف النمط الجيني للمستقلب الواسع مثل نمط ظاهري ذي وظيفة منخفضة بسبب الأدوية المصاحبة أو المرض. في علم الأورام، يضاف بعد آخر لأن التغيرات المكتسبة من الورم (الجسدية)، والمختلفة عن الخط الجرثومي للمضيف، يمكن أن تدفع الفعالية والمقاومة على حد سواء.
Clinical relevance
يساعد فهم هذا المجال الأطباء والمتدربين على تقدير سبب تفسير نتائج اختبار الجينوم الدوائي ضمن سياق عمر المريض وحالته الفسيولوجية، وليس بمعزل عنهما، ولماذا تؤكد موارد التنفيذ مثل PharmGKB والمبادئ التوجيهية للاتحادات على السياق السكاني. تصف المادة كيفية توليد الأدلة والتفكير فيها؛ وهي ليست أساسًا لقرارات التشخيص الفردية أو الجرعات أو العلاج.
Epidemiology
تختلف الجينات الدوائية المهمة وظيفيًا بشكل كبير في تردد الأليل عبر الفئات السكانية العالمية، لذا فإن الاحتمالية المسبقة لنمط ظاهري معين للاستجابة الدوائية تختلف حسب الأصل العرقي وكذلك حسب المجموعة الفسيولوجية؛ توثق الدراسات التسلسلية واسعة النطاق هذا التباين لعائلة السيتوكروم P450.
Evidence & guidelines
يتم تنظيم المعرفة في هذا المجال بواسطة موارد مثل قاعدة بيانات معلومات الجينوم الدوائي (PharmGKB) وتُترجم إلى توصيات قابلة للتنفيذ بواسطة اتحادات التنفيذ. الأدلة الخاصة بالفئات السكانية غير متساوية — قوية لبعض أزواج الجينات والأدوية في الأورام ونادرة للحمل — لذا يتم تفسير الإرشادات بحذر حيث تكون البيانات المباشرة في الفئات السكانية الخاصة محدودة.
History
نما علم الجينوم الدوائي من ملاحظات منتصف القرن العشرين حول الاختلافات الموروثة في الاستجابة الدوائية ليصبح تخصصًا على نطاق الجينوم. مع رسم خرائط التباين الجرثومي في الإنزيمات المستقلبة والأهداف، أصبح من الواضح أن النمط الجيني وحده لا يمكن أن يفسر الاستجابة في المجموعات التي تختلف فسيولوجيتها عن المعيار البالغ المدروس، مما دفع إلى التركيز بشكل مميز على الفئات السكانية الخاصة وعلى دمج المعلومات الجينية مع المعلومات التنموية وحالة المرض.
Debates
- إلى أي مدى تمتد أدلة الجينوم الدوائي للبالغين لتشمل الأطفال والحمل والخلل الوظيفي في الأعضاء؟
- تضم معظم دراسات الجينوم الدوائي بالغين غير حوامل بوظيفة عضوية محفوظة نسبيًا، لذا فإن صلاحية استقراء توصيات الجين-الدواء إلى الفئات السكانية ذات الفسيولوجيا المختلفة محل خلاف وتعتبر فجوة معرفية معترف بها.
Key figures
- William Evans
- Mary Relling
- Richard Weinshilboum
- Howard McLeod
- Teri Klein
Related topics
Seminal works
- evans-2003
- wang-2011
- relling-2015
Frequently asked questions
- لماذا يحتاج علم الجينوم الدوائي إلى تركيز منفصل على الفئات السكانية الخاصة؟
- لأن النمط الظاهري للاستجابة الدوائية الناتج عن متغير جيني يمكن أن يتغير شكله بفعل المرحلة التنموية، أو الشيخوخة، أو الحمل، أو الخلل الوظيفي في الأعضاء، لذا يجب تفسير النمط الجيني جنبًا إلى جنب مع السياق الفسيولوجي الخاص بالفئة السكانية بدلاً من تفسيره بمفرده.
- هل النمط الجيني الجرثومي هو العامل الوراثي الوحيد المهم عبر هذه الفئات السكانية؟
- لا. في معظم الفئات السكانية الخاصة، يكون التركيز على التباين الموروث (الجرثومي)، ولكن في علم الأورام، تعتبر التغيرات المكتسبة من الورم (الجسدية) أيضًا أساسية للتنبؤ بفعالية الدواء ومقاومته.