التفاعلات الضارة الشديدة المرتبطة بمستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA)

ترتبط بعض التفاعلات الدوائية الضارة الشديدة التي تتوسطها المناعة ارتباطًا وثيقًا بأليلات مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) المحددة. هذه الأليلات، التي تشفر جزيئات تعرض الببتيدات والجزيئات الصغيرة للخلايا التائية، تهيئ حامليها لتفاعلات مثل متلازمات فرط الحساسية الدوائية والتفاعلات الجلدية الشديدة، مما يجعلها من الأمثلة الأكثر قابلية للتطبيق سريريًا في علم الجينوم الدوائي.

Definition

التفاعلات الضارة الشديدة المرتبطة بمستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) هي تفاعلات مناعية ناجمة عن الأدوية يتحدد خطرها بشدة من خلال حمل أليلات معينة من الفئة الأولى أو الثانية من HLA التي تعرض الدواء أو مستقلبه للخلايا التائية.

Scope

يغطي هذا الموضوع الارتباطات الرئيسية بين HLA والأدوية والنموذج المناعي الذي يفسرها: كيف يمكن لأليل HLA أن يمنح خطرًا نسبيًا عاليًا لتفاعل معين مع دواء محدد. ويتناول الارتباطات البارزة للأباكافير والكاربامازيبين والألوبيورين، وتنوع أليلات الخطر عبر المجموعات السكانية، والأدلة التي تدعم الفحص التنبئي. وهو مرجع تعليمي ولا يقدم تعليمات للاختبار أو الوصفات الطبية.

Core questions

• ما هي أليلات HLA المرتبطة بقوة بأي تفاعلات دوائية؟
• كيف يتوسط جزيء HLA التعرف على دواء جزيئي صغير؟
• لماذا تمنح نفس الأليلات خطرًا مختلفًا على مستوى السكان عبر الأصول العرقية؟
• ما هي الأدلة التي تدعم الفحص لزوج HLA-دواء معين؟

Key concepts

• تقييد HLA من الفئة الأولى والفئة الثانية
• HLA-B*57:01 وفرط الحساسية للأباكافير
• HLA-B*15:02 ومتلازمة ستيفنز جونسون الناجمة عن الكاربامازيبين
• HLA-B*58:01 والتفاعلات الجلدية الشديدة للألوبيورين
• القيمة التنبؤية السلبية والإيجابية للفحص
• تكرارات الأليل الخاصة بالسكان

Key theories

نماذج التفاعل الدوائي / التغيير في الذخيرة لتقديم الدواء المقيد بـ HLA

تفسر الآليات المقترحة كيف يثير أليل HLA استجابة خلوية تائية خاصة بالدواء: قد يرتبط الدواء أو المستقلب داخل أخدود ربط الببتيد في HLA ويغير ذخيرة الببتيدات الذاتية المعروضة، أو يتفاعل بشكل غير تساهمي مع HLA ومستقبل الخلية التائية؛ ويعد ارتباط الأباكافير-HLA-B*57:01 نموذجًا للارتباط الخاص بالأليل.

Mechanisms

تعرض جزيئات HLA الببتيدات للخلايا التائية كجزء من المراقبة المناعية الطبيعية. في التفاعلات الدوائية المرتبطة بـ HLA، يمكن لأليل معين أن يستوعب دواءً أو مستقلبه التفاعلي، إما عن طريق الارتباط داخل أخدود ربط الببتيد وتغيير مجموعة الببتيدات الذاتية المعروضة، أو عن طريق التفاعل المباشر مع جزيء HLA ومستقبل الخلية التائية. يولد هذا استجابة خلوية تائية سامة خاصة بالدواء تؤدي إلى تلف الأنسجة، والذي يظهر بشكل أوضح في الجلد والأغشية المخاطية. تفسر الخصوصية الدقيقة لهذه التفاعلات سبب قدرة أليل واحد على منح خطر نسبي عالٍ لتفاعل مع دواء واحد بينما يكون غير ذي صلة بالآخرين.

Clinical relevance

تعد ارتباطات HLA-الدواء من بين النتائج القليلة في علم الجينوم الدوائي ذات حجم تأثير عالٍ بما يكفي لتوجيه استراتيجيات الفحص قبل الوصفة الطبية، وتوضح كيف ترتبط النمط الجيني بالسمية الدوائية الخطيرة. يشرح هذا المدخل الارتباطات وقاعدتها البينية للتقييم التعليمي؛ وتعود قرارات الفحص أو الوصفة الطبية إلى الأطباء الذين يتبعون الإرشادات المحلية الحالية وهي خارج نطاق هذا المدخل.

Epidemiology

تعتمد قوة وقيمة الارتباط السريري بين HLA والدواء على تكرار الأليل في السكان. يعتبر HLA-B*15:02 شائعًا في العديد من المجموعات السكانية في جنوب شرق وشرق آسيا ونادرًا في الأوروبيين، لذا يختلف خطر متلازمة ستيفنز جونسون المرتبطة بالكاربامازيبين وقيمة الفحص وفقًا لذلك. يكمن حمل HLA-B*57:01 وراء فرط الحساسية للأباكافير عبر المجموعات السكانية، ويرتبط HLA-B*58:01 بالتفاعلات الجلدية الشديدة الناجمة عن الألوبيورين، مع تكرار أعلى في بعض المجموعات الآسيوية.

Evidence & guidelines

تتضمن الأدلة دراسات اكتشاف الحالات والشواهد وتجربة فحص عشوائية واحدة على الأقل: أظهرت PREDICT-1 أن الفحص المستقبلي لـ HLA-B*57:01 قضى على فرط الحساسية للأباكافير المؤكد مناعيًا. أصدر اتحاد تطبيق علم الجينوم الدوائي السريري إرشادات للنمط الجيني لـ HLA والكاربامازيبين/الأوكسكاربازيبين، مترجمًا هذه الارتباطات إلى توصيات منظمة تقع خارج نطاق النصائح الفردية المقدمة هنا.

History

بدأ هذا المجال باكتشاف دراسة الحالات والشواهد عام 2002 التي أظهرت ارتباط HLA-B*57:01 بفرط الحساسية للأباكافير، تلاها على الفور تقريبًا تحديد HLA-B*15:02 كعلامة لمتلازمة ستيفنز جونسون الناجمة عن الكاربامازيبين وHLA-B*58:01 لتفاعلات الألوبيورين في 2004-2005. ثم قدمت تجربة PREDICT-1 عام 2008 أدلة عشوائية على أن الفحص يمكن أن يمنع تفاعلًا شديدًا، مما أرسى اختبار HLA كنموذج لعلم الجينوم الدوائي القابل للتطبيق.

Debates

كيف ينبغي أن تأخذ عتبات الفحص في الاعتبار تكرار الأليل في السكان؟

نظرًا لأن تكرارات أليل الخطر تختلف اختلافًا كبيرًا عبر الأصول العرقية، فإن العدد المطلوب للاختبار وفعالية تكلفة الفحص تختلف حسب السكان، ويجب أن توازن التوصيات بين القيمة التنبؤية السلبية العالية والقيمة التنبؤية الإيجابية المتواضعة.

Key figures

• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips
• Wen-Hung Chung
• Shuen-Iu Hung

Seminal works

• mallal-2002
• mallal-2008
• chung-2004
• hung-2005

Frequently asked questions

لماذا يهيئ أليل HLA لتفاعل مع دواء واحد فقط؟

لأن جزيء HLA يجب أن يستوعب جسديًا هذا الدواء المعين أو مستقلبه ليعرضه للخلايا التائية؛ التوافق الهيكلي خاص بالدواء، لذا فإن أليلًا معينًا يمنح عادةً خطرًا لدواء واحد أو عدد قليل من الأدوية بدلاً من جميعها.

هل يعني حمل أليل الخطر أن التفاعل مؤكد؟

لا. معظم الارتباطات لها قيمة تنبؤية سلبية عالية، لذا فإن غياب الأليل يستبعد الخطر إلى حد كبير، ولكن أقلية فقط من الحاملين المعرضين للدواء يصابون بالتفاعل فعليًا، لذا فإن القيمة التنبؤية الإيجابية أقل بكثير.