فرط الحساسية وتفاعلات الأدوية التحسسية

تفاعلات فرط الحساسية تجاه الأدوية هي تفاعلات ضارة تتوسطها المناعة، وتتراوح من الشرى والوذمة الوعائية إلى تفاعلات جلدية شديدة متأخرة. وهي مجموعة فرعية رئيسية من التفاعلات من النوع B (الغريبة)، ولا يمكن التنبؤ بها من خلال الخصائص الدوائية الرئيسية للدواء، ويتم تنظيمها تقليديًا وفقًا لآليات جيل وكومبس المناعية. يرتبط بعضها الآن بعلامات جينية محددة، مما يجمع بين علم المناعة وعلم الجينوم الدوائي.

Definition

تفاعلات فرط الحساسية تجاه الأدوية هي تفاعلات دوائية ضارة تنتج عن استجابة مناعية محددة لدواء أو مستقلباته، وتشبه سريريًا الحساسية، وتشمل آليات فورية تتوسطها الغلوبولينات المناعية E وآليات متأخرة تتوسطها الخلايا التائية.

Scope

يغطي هذا الموضوع التصنيف المناعي لفرط الحساسية تجاه الأدوية، والتمييز بين التفاعلات الفورية (التي تتوسطها الغلوبولينات المناعية E) والمتأخرة (التي تتوسطها الخلايا التائية)، وطيف التفاعلات الجلدية الضارة الشديدة، والارتباطات الجينية التي تهيئ لتفاعلات محددة. إنه مدخل مرجعي وتعليمي يصف الآليات والتعرف عليها، وليس دليلاً للتشخيص أو العلاج.

Core questions

• كيف تختلف تفاعلات فرط الحساسية الفورية والمتأخرة في الآلية والتوقيت؟
• كيف يصنف إطار جيل وكومبس هذه التفاعلات؟
• ما هي التفاعلات الجلدية الضارة الشديدة ولماذا هي خطيرة؟
• كيف تهيئ العلامات الجينية مثل أليلات HLA لفرط حساسية دوائية محددة؟

Key concepts

• التفاعلات الفورية (النوع الأول، التي تتوسطها الغلوبولينات المناعية E)
• التفاعلات المتأخرة (النوع الرابع، التي تتوسطها الخلايا التائية)
• تصنيف جيل وكومبس
• مفاهيم الهابتين والهابتين الأولي
• مفهوم p-i (التفاعل الدوائي مع المستقبلات المناعية)
• التفاعلات الجلدية الضارة الشديدة (SJS/TEN, DRESS)
• فرط الحساسية المرتبط بـ HLA
• الحساسية المفرطة

Mechanisms

تُصنف تفاعلات فرط الحساسية تجاه الأدوية حسب الآلية المناعية. في مخطط جيل وكومبس، تكون التفاعلات الفورية عادةً من النوع الأول، وتتوسطها الغلوبولينات المناعية E الخاصة بالدواء والتي تحفز إزالة حبيبات الخلايا البدينة ويمكن أن تسبب الشرى أو الحساسية المفرطة في غضون دقائق إلى ساعات؛ أما التفاعلات المتأخرة فهي في الغالب من النوع الرابع، وتتوسطها الخلايا التائية وتنتج طفحًا بقعيًا حطاطيًا أو المتلازمات الجلدية الشديدة (Pichler, 2007). قد تشارك الأدوية الجهاز المناعي كـ هابتينات (haptens) ترتبط بالبروتينات، أو، كما يقترح مفهوم p-i، عن طريق التفاعل المباشر وغير التساهمي مع المستقبلات المناعية. ولأن هذه التفاعلات تعكس تعرفًا مناعيًا محددًا بدلاً من زيادة في التأثير الدوائي، فإنها تقع خارج الفئة التي تعتمد على الجرعة ويمكن التنبؤ بها (Edwards & Aronson, 2000).

Clinical relevance

يساعد التعرف على نمط وتوقيت تفاعل فرط الحساسية المشتبه به في التمييز بين الطفح الجلدي الحميد والمتلازمات المهددة للحياة، ويمكن أن يكشف الفحص الجيني عن الأفراد المعرضين لخطر كبير قبل التعرض - ففحص HLA-B*57:01 يقلل بشكل حاد من فرط الحساسية تجاه أباكافير (Mallal et al., 2008). يصف هذا المدخل الآليات وعلامات الخطر كمعرفة مرجعية ولا يقدم تعليمات تشخيصية أو علاجية.

Epidemiology

تشكل تفاعلات فرط الحساسية حصة ملحوظة من التفاعلات الدوائية الضارة التي تتوسطها المناعة؛ والمتلازمات الجلدية الشديدة نادرة ولكنها تحمل معدلات عالية من المراضة والوفيات. تختلف قوة ارتباطات HLA حسب الدواء وحسب الأصل العرقي، ولهذا السبب تكون بعض توصيات الفحص خاصة بالسكان (Mallal et al., 2008).

Evidence & guidelines

يعتمد تصنيف فرط الحساسية تجاه الأدوية على الدراسات المناعية التي تستند إلى إطار جيل وكومبس (Pichler, 2007). يدعم التنبؤ الجيني أدلة عشوائية لـ HLA-B*57:01 وأباكافير (Mallal et al., 2008)، والتي تدعم توصيات الفحص الجينومي الدوائي لهذا الدواء.

History

قدم مخطط جيل وكومبس، الذي طُرح في الستينيات، لعلم المناعة تصنيفه الدائم لأنواع فرط الحساسية الأربعة، والذي تم تكييفه لتفاعلات الأدوية. قام بيشلر لاحقًا بتحسين فئة التفاعلات المتأخرة (النوع الرابع) إلى أنواع فرعية حسب الخلية المؤثرة وملف السيتوكينات وصاغ مفهوم p-i (Pichler, 2007). أظهرت تجربة PREDICT-1 لعام 2008 أن الفحص الاستباقي لـ HLA-B*57:01 يمكن أن يمنع فرط الحساسية تجاه أباكافير، وهو إنجاز بارز في التنبؤ المناعي الجيني (Mallal et al., 2008).

Debates

هل يتم التعرف على الأدوية فقط كهابتينات مرتبطة بالبروتين، أم يمكنها الارتباط بالمستقبلات المناعية مباشرة؟

ينص النموذج الكلاسيكي للهابتين على أن الأدوية الصغيرة يجب أن ترتبط بالبروتينات لتصبح محفزة للمناعة، لكن مفهوم p-i يجادل بأن بعض الأدوية تتفاعل مباشرة وبشكل عكسي مع مستقبلات الخلايا التائية أو HLA؛ ويبدو أن كلا الآليتين تعملان اعتمادًا على الدواء.

Key figures

• Werner J. Pichler
• Philip G. H. Gell
• Robin R. A. Coombs
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips

Seminal works

• pichler-2007
• mallal-2008

Frequently asked questions

هل كل طفح جلدي ناتج عن دواء هو تفاعل تحسسي؟

لا. العديد من الطفح الجلدي المرتبط بالأدوية لا يتوسطه الجهاز المناعي، وتحدث بعض التفاعلات الشبيهة بفرط الحساسية دون آلية حساسية كلاسيكية. يتطلب فرط الحساسية الدوائي الحقيقي استجابة مناعية محددة، ولهذا السبب يتم استخدام النمط والتوقيت وأحيانًا الاختبارات لتوصيف التفاعل.

ما الفرق بين فرط الحساسية الفوري والمتأخر؟

التفاعلات الفورية عادة ما تتوسطها الغلوبولينات المناعية E (النوع الأول من جيل وكومبس) وتظهر في غضون دقائق إلى بضع ساعات، وقد تكون على شكل شرى أو حساسية مفرطة. أما التفاعلات المتأخرة فتتوسطها بشكل رئيسي الخلايا التائية (النوع الرابع) وتتطور على مدى ساعات إلى أيام، وتشمل الطفح الجلدي البقعي الحطاطي والمتلازمات الجلدية الشديدة.