سمية الجهاز العضوي

تسبب العديد من الأدوية ضررًا بإصابة أعضاء معينة - أبرزها الكبد والكلى، ولكن أيضًا القلب والجهاز العصبي وغيرها. تُدرس سمية الجهاز العضوي من خلال الآليات التي يتلف بها دواء متداول أو مستقلباته أنسجة معينة، ولماذا تتعرض تلك الأعضاء بشكل تفضيلي، وكيف يتم التعرف على الإصابة الناتجة. يعتبر الكبد والكلى محوريين بسبب أدوارهما في استقلاب الأدوية وإفرازها.

Definition

سمية الجهاز العضوي هي ضرر ناجم عن الأدوية يتركز في عضو أو أكثر من الأعضاء أو الأنسجة المحددة، وينشأ عندما يعطل دواء أو مستقلباته الوظيفة الخلوية في تلك الأهداف من خلال آليات مثل تكوين المستقلبات التفاعلية، أو إصابة الميتوكوندريا، أو الإجهاد التأكسدي، أو التراكم الدوائي.

Scope

يتناول هذا الموضوع سمية الأعضاء المستهدفة في علم الأدوية، مع التركيز على إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية والسمية الكلوية، والإشارة إلى السمية القلبية وأنماط أخرى. ويصف الآليات - المستقلبات التفاعلية، وإصابة الميتوكوندريا، والإجهاد التأكسدي، والتراكم - والتمييز بين الإصابة الجوهرية (المعتمدة على الجرعة) والإصابة مجهولة السبب. وهو مرجع تعليمي، وليس إرشادات سريرية.

Core questions

• لماذا يعتبر الكبد والكلى عرضة بشكل خاص لسمية الأدوية؟
• كيف تختلف السمية الجوهرية (التي يمكن التنبؤ بها) عن السمية مجهولة السبب؟
• ما هي الآليات الخلوية التي تكمن وراء إصابة الكبد والكلى الناجمة عن الأدوية؟
• كيف يتم الكشف عن سمية الأعضاء وإسنادها إلى دواء؟

Key concepts

• سمية الكبد / إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية (DILI)
• السمية الكلوية
• السمية القلبية
• السمية الجوهرية (المعتمدة على الجرعة)
• السمية مجهولة السبب
• المستقلبات التفاعلية
• إصابة الميتوكوندريا والإجهاد التأكسدي
• تعرض الأعضاء المستهدفة وتراكمها

Mechanisms

تعكس سمية الأعضاء سبب تعرض النسيج وكيفية إصابته. يتلقى الكبد الأدوية أولاً من الأمعاء ويولد مستقلبات تفاعلية أثناء التحول البيولوجي، والتي يمكن أن تستنفد الجزيئات الواقية مثل الجلوتاثيون، وترتبط بالبروتينات الخلوية، وتصيب الميتوكوندريا، وتثير الإجهاد التأكسدي وموت الخلايا؛ قد تكون الإصابة جوهرية ويمكن التنبؤ بها بالجرعة أو مجهولة السبب ونادرة (Yuan & Kaplowitz, 2013). تقوم الكلى بتركيز وإفراز الأدوية وتتعرض لتركيزات عالية من الأدوية في التجويف والنسيج الخلالي، مما يهيئها للسمية الأنبوبية، والتلف التأكسدي، وإصابة البلورات أو الانسداد (Wu & Huang, 2018). عبر الأعضاء، يوازي التمييز بين الجوهري ومجهول السبب الإطار من النوع A / النوع B للتفاعلات الضارة (Edwards & Aronson, 2000).

Clinical relevance

تعد إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية سببًا رئيسيًا للفشل الكبدي الحاد ولسحب الأدوية من السوق، وتساهم السمية الكلوية بشكل متكرر في إصابة الكلى المكتسبة في المستشفى. يعد فهم الأعضاء المعرضة للخطر والآلية جزءًا من تقييم الأدلة واليقظة الدوائية. يشرح هذا المدخل تلك الآليات كمادة مرجعية ولا يقدم تعليمات للمراقبة أو العلاج.

Epidemiology

يختلف تكرار سمية الأعضاء على نطاق واسع حسب الدواء: فسموم الكبد الجوهرية مثل الباراسيتامول بجرعة زائدة تنتج إصابة يمكن التنبؤ بها وتتعلق بالجرعة، في حين أن إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية مجهولة السبب نادرة لكل تعرض ولكنها، عند جمعها عبر العديد من الأدوية، تعد سببًا رئيسيًا لإصابة الكبد الخطيرة (Yuan & Kaplowitz, 2013). وبالمثل، تعتمد السمية الكلوية على الدواء والسياق (Wu & Huang, 2018).

Evidence & guidelines

يأتي الفهم الآلي من مراجعات علم السموم وأمراض الكبد/الكلى (Yuan & Kaplowitz, 2013; Wu & Huang, 2018)، بينما يعتمد إسناد الإصابة إلى دواء على طرق تقييم السببية واليقظة الدوائية بدلاً من اختبار تشخيصي واحد. يوفر إطارا الجوهري/مجهول السبب والنوع A/النوع B الهيكل المفاهيمي (Edwards & Aronson, 2000).

History

نما الاعتراف بأن أعضاء معينة هي أهداف مفضلة لسمية الأدوية مع علم الأدوية وعلم السموم في القرن العشرين، وأصبحت سمية الكبد بالباراسيتامول نموذجًا محددًا للإصابة التي تتوسطها المستقلبات التفاعلية وتعتمد على الجلوتاثيون. وقد أدت إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية مرارًا وتكرارًا إلى سحب الأدوية بعد التسويق، مما زاد من الاهتمام بالتنبؤ القائم على الآلية (Yuan & Kaplowitz, 2013). وقد واكب بحث السمية الكلوية هذا التركيز على التعامل الأنبوبي والمؤشرات الحيوية (Wu & Huang, 2018).

Debates

هل يمكن التنبؤ بالسمية العضوية مجهولة السبب قبل حدوثها؟

السمية الجوهرية المعتمدة على الجرعة قابلة للتكرار والتنبؤ بها، لكن الإصابة مجهولة السبب نادرة وتعتمد على المضيف ولا يتم التقاطها بشكل جيد بواسطة الاختبارات القياسية قبل السريرية، لذا فإن مسألة ما إذا كان يمكن توقعها وكيفية ذلك لا تزال سؤالًا نشطًا في علم سلامة الأدوية.

Key figures

• Neil Kaplowitz
• Lily Yuan
• Hartmut Jaeschke
• I. Ralph Edwards
• Jeffrey K. Aronson

Seminal works

• yuan-kaplowitz-2013
• wu-2018

Frequently asked questions

لماذا الكبد والكلى هما العضوان الأكثر تضررًا من الأدوية؟

الكبد هو الموقع الرئيسي لاستقلاب الأدوية ويتعرض للأدوية ومستقلباتها التفاعلية أولاً، بينما تقوم الكلى بترشيح وتركيز الأدوية للإفراز، وبالتالي تواجه تركيزات محلية عالية. تضع كلتا الوظيفتين هذين العضوين في الخط الأمامي للتعرض للأدوية.

ما الفرق بين السمية الجوهرية والسمية مجهولة السبب؟

السمية الجوهرية تعتمد على الجرعة، وقابلة للتكرار، ويمكن التنبؤ بها من الدواء - كما هو الحال مع جرعة زائدة من الباراسيتامول - في حين أن السمية مجهولة السبب نادرة، ومستقلة إلى حد كبير عن الجرعة، وتعتمد على عوامل المضيف، ويصعب توقعها.