تسمم الكبد الناجم عن الأدوية

تسمم الكبد الناجم عن الأدوية، أو إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية (DILI)، هو تلف يصيب الكبد بسبب الأدوية أو المنتجات العشبية أو المكملات الغذائية. نظرًا لأن الكبد هو الموقع الرئيسي لعملية استقلاب الأدوية في الجسم، فإنه غالبًا ما يكون هدفًا للإصابة السامة، وتعد إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية سببًا رئيسيًا لعدم الموافقة على الأدوية أو سحبها بعد تسويقها.

Definition

تسمم الكبد الناجم عن الأدوية هو إصابة كبدية تُعزى إلى دواء أو مستقلباته، تتراوح من ارتفاعات غير عرضية في إنزيمات الكبد إلى التهاب الكبد الحاد، والركود الصفراوي، والفشل الكبدي الحاد، ويُصنف على أنه جوهري عندما يكون معتمدًا على الجرعة وقابلاً للتنبؤ به، أو مجهول السبب عندما يكون نادرًا ومعتمدًا على المضيف.

Scope

يغطي هذا المدخل مفهوم وتصنيف إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية، والتمييز بين الإصابة الجوهرية (المعتمدة على الجرعة) والإصابة مجهولة السبب، والآليات الرئيسية لتلف الخلايا الكبدية، وأنماط الإصابة المستخدمة لوصفها. وهو نظرة عامة مرجعية تعليمية حول كيفية فهم ودراسة إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية، وليس إرشادات سريرية للتشخيص أو العلاج.

Core questions

• ما الذي يميز إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية الجوهرية عن مجهولة السبب؟
• بأي آليات تُلحق الأدوية ومستقلباتها الضرر بالخلايا الكبدية؟
• ما هي أنماط الإصابة المعترف بها (خلوي كبدي، ركودي صفراوي، مختلط)؟
• لماذا يكون بعض الأفراد عرضة للإصابة الكبدية مجهولة السبب الناجمة عن الأدوية بينما لا يكون معظمهم كذلك؟

Key concepts

• تسمم الكبد الجوهري (المعتمد على الجرعة)
• تسمم الكبد مجهول السبب
• تكوين المستقلبات التفاعلية والارتباط التساهمي
• خلل الميتوكوندريا
• أنماط الإصابة الخلوية الكبدية، والركودية الصفراوية، والمختلطة
• القابلية الوراثية والمرتبطة بـ HLA
• الفشل الكبدي الحاد

Mechanisms

تتحول العديد من الأدوية في الكبد إلى مستقلبات نشطة كيميائيًا تستنفد الجزيئات الواقية مثل الجلوتاثيون وترتبط تساهميًا ببروتينات الخلية، مما يؤدي إلى الإجهاد التأكسدي وخلل الميتوكوندريا (Tujios & Fontana, 2011). تنتج السموم الكبدية الجوهرية، والتي تُعد جرعة زائدة من الأسيتامينوفين مثالاً كلاسيكيًا لها، إصابة متوقعة مرتبطة بالجرعة من خلال هذه المسارات، بينما تكون إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية مجهولة السبب نادرة، ومستقلة إلى حد كبير عن الجرعة، وتتشكل بواسطة عوامل المضيف. تساهم آليات المناعة التكيفية في العديد من الحالات مجهولة السبب، ويساعد التباين الجيني، لا سيما في أليلات مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA) والإنزيمات المستقلبة للأدوية، في تفسير سبب تأثر بعض الأفراد المعرضين فقط (Russmann et al., 2010; Uetrecht, 2019). تُوصف الإصابة عادةً بالنمط، سواء كان خلويًا كبديًا، أو ركوديًا صفراويًا، أو مختلطًا، بناءً على الارتفاع النسبي لإنزيمات الكبد (Lee, 2003).

Clinical relevance

تُعد إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية مصدر قلق رئيسي في تطوير الأدوية ويقظة الأدوية لأنه يصعب التنبؤ بها، ويمكن أن تكون شديدة، وهي سبب متكرر للفشل الكبدي الحاد الذي يُعزى إلى الأدوية. تُشكل الأنماط والآليات الموصوفة هنا أساسًا لكيفية التعرف على إصابة الكبد ونسبها إلى الأدوية في أنظمة المراقبة. يشرح هذا المدخل كيفية تصور ودراسة إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية وليس أساسًا للمراقبة الفردية أو التشخيص أو قرارات العلاج.

Epidemiology

تُعد إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية مجهولة السبب نادرة على أساس كل وصفة طبية، ولكنها، إجمالاً، من بين الأسباب الأكثر شيوعًا للفشل الكبدي الحاد الذي يُعزى إلى الأدوية وسبب رئيسي لسحب الأدوية. يُعد الأسيتامينوفين سببًا متكررًا لتسمم الكبد الجوهري المرتبط بالجرعة. تختلف تقديرات الحدوث باختلاف السكان، والتعريفات المستخدمة، وطريقة المراقبة، وتُحل العديد من حالات الارتفاع الخفيف في الإنزيمات دون تقدم (Lee, 2003).

History

تزايد الاعتراف بأن الأدوية يمكن أن تُلحق الضرر بالكبد من خلال علم الأدوية السريري في القرن العشرين، وتعزز ذلك من خلال التجربة مع جرعة زائدة من الأسيتامينوفين ومن خلال تسمم الكبد بعد التسويق الذي دفع إلى اتخاذ إجراءات تنظيمية. ثم أعادت الأبحاث الميكانيكية والدوائية الجينية صياغة إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية مجهولة السبب حول المستقلبات التفاعلية، وإصابة الميتوكوندريا، والقابلية المناعية المرتبطة بـ HLA (Tujios & Fontana, 2011; Russmann et al., 2010).

Debates

ما مدى قابلية التنبؤ بإصابة الكبد الناجمة عن الأدوية مجهولة السبب قبل التسويق؟

نظرًا لأن الإصابة مجهولة السبب نادرة وتعتمد على المضيف، فإنها غالبًا ما تفلت من التجارب قبل الموافقة؛ ويبقى مدى قدرة فحص المستقلبات التفاعلية، والارتباطات بـ HLA، والمؤشرات الحيوية الأخرى على التنبؤ بالمخاطر مسبقًا سؤالًا نشطًا.

Key figures

• William M. Lee
• Robert J. Fontana
• Jack Uetrecht
• Gerd A. Kullak-Ublick

Seminal works

• lee2003
• tujios2011

Frequently asked questions

ما الفرق بين إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية الجوهرية ومجهولة السبب؟

الإصابة الجوهرية تعتمد على الجرعة وقابلة للتنبؤ بها، مع جرعة زائدة من الأسيتامينوفين كمثال كلاسيكي، وتميل إلى التأثير على معظم الناس عند التعرض الكافي. أما الإصابة مجهولة السبب فهي نادرة، ومستقلة إلى حد كبير عن الجرعة، وتعتمد على عوامل خاصة بالمضيف مثل الوراثة والاستجابة المناعية.

لماذا غالبًا ما يكون الكبد هدفًا لتسمم الأدوية؟

الكبد هو الموقع الرئيسي لاستقلاب الأدوية، لذلك يتعرض لتركيزات عالية من الأدوية وللمستقلبات التفاعلية الناتجة أثناء تكسيرها، والتي يمكن أن تلحق الضرر بخلايا الكبد.