السمية الكيميائية والإصابة الناجمة عن الأدوية

السمية الكيميائية والإصابة الناجمة عن الأدوية هي دراسة لتلف الأنسجة الناتج عن الأدوية العلاجية، والمواد الكيميائية الصناعية والمنزلية، والسموم البيئية. تشرح كيف تؤذي المركبات الخارجية — بشكل مباشر أو بعد التنشيط الأيضي — الخلايا، ولماذا غالبًا ما تكون الإصابة مرتبطة بالجرعة ولكنها أحيانًا غير متوقعة، ولماذا تكون أعضاء معينة مثل الكبد والكلى أهدافًا متكررة.

Definition

تشير السمية الكيميائية والإصابة الناجمة عن الأدوية إلى التلف الخلوي أو النسيجي الهيكلي والوظيفي الناجم عن المواد الكيميائية والأدوية الخارجية، والذي ينشأ إما كتأثير يعتمد على الجرعة (داخلي) للعامل أو مستقلباته التفاعلية، أو كتفاعل مجهول السبب يعتمد على المضيف.

Scope

يغطي هذا الموضوع الآليات الرئيسية للإصابة الكيميائية والدوائية (السمية الخلوية المباشرة، وتكوين المستقلبات التفاعلية، والإجهاد التأكسدي، والتفاعلات المناعية أو مجهولة السبب)، والتمييز بين السمية المتوقعة والسمية مجهولة السبب، وأنماط إصابة الأعضاء التي تنتجها. إنه مرجع للآلية والمورفولوجيا، وليس إرشادات حول الجرعات أو الترياق أو الإدارة السريرية للتسمم.

Core questions

• كيف تؤذي الأدوية والمواد الكيميائية الخلايا مباشرة مقابل إيذائها من خلال المستقلبات التفاعلية؟
• ما الذي يفصل السمية المتوقعة التي تعتمد على الجرعة (الجوهرية) عن الإصابة مجهولة السبب التي تعتمد على المضيف؟
• لماذا يعتبر الكبد والكلى عرضة بشكل خاص للإصابة الكيميائية والدوائية؟
• كيف تساهم الآليات المناعية في تلف الأنسجة الناجم عن الأدوية؟

Key concepts

• السمية الجوهرية (التي تعتمد على الجرعة)
• تفاعل دوائي مجهول السبب
• تكوين المستقلبات التفاعلية
• استنزاف الغلوتاثيون
• الإجهاد التأكسدي
• الهاپتن والإصابة بوساطة المناعة
• سمية الأعضاء المستهدفة (سمية الكبد، سمية الكلى)

Mechanisms

تتبع الإصابة الكيميائية والدوائية نمطين واسعين. السمية الجوهرية (Intrinsic toxicity) تعتمد على الجرعة ويمكن التنبؤ بها: حيث يؤدي العامل أو المستقلب التفاعلي إلى تلف الخلايا بمجرد تجاوز عتبة معينة. يُعد الأسيتامينوفين المثال الكلاسيكي — عند التعرض لجرعات عالية، يغمر مستقلبه التفاعلي NAPQI الغلوتاثيون ويرتبط ببروتينات الخلايا الكبدية، مما يؤدي إلى نخر مركزي فصيصي (Larson, 2007). على النقيض من ذلك، فإن الإصابة مجهولة السبب (Idiosyncratic injury) لا تعتمد إلى حد كبير على الجرعة وتعتمد على عوامل المضيف؛ يُعتقد أن المستقلبات التفاعلية والجهاز المناعي التكيفي يتحدان بحيث يتأثر الأفراد المعرضون فقط، مما يجعل هذه التفاعلات نادرة ولكنها خطيرة ويصعب التنبؤ بها (Uetrecht, 2019). تكمن وراء كلا النمطين أحداث خلوية متكررة — الارتباط التساهمي بالبروتينات والحمض النووي، والإجهاد التأكسدي، وخلل الميتوكوندريا، والتضخيم الالتهابي أو المناعي — ويميل العضو الذي يمتص العامل أو يستقلبه أو يفرزه (غالبًا الكبد أو الكلى) إلى تحمل الآفة (Klaassen, 2018; Kumar, Abbas, & Aster, 2021).

Clinical relevance

يُعد فهم السمية الكيميائية والإصابة الناجمة عن الأدوية أساسًا للتعرف على التفاعلات الدوائية الضارة والتسمم وتفسير الأنماط السامة في الأنسجة. ويوضح سبب ارتباط بعض الإصابات بالجرعة بينما تكون أخرى غير متوقعة؛ وهو إطار مرجعي للآلية والمورفولوجيا ولا يقدم توصيات بالجرعات أو الترياق أو العلاج، والتي تتطلب تقييمًا سريريًا وسميًا مؤهلاً.

Epidemiology

تُعد إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية سببًا رئيسيًا للفشل الكبدي الحاد في العديد من البيئات ذات الدخل المرتفع، وتُعد جرعة الأسيتامينوفين الزائدة على وجه الخصوص مساهمًا رئيسيًا؛ أما التفاعلات مجهولة السبب، على الرغم من ندرتها الفردية، فهي سبب مهم لسحب الأدوية أو تقييدها (Larson, 2007; Uetrecht, 2019).

History

للسموم كعلم منهجي للسموم جذور عميقة، لكن التفسير الآلي الحديث للإصابة الكيميائية والدوائية تطور في القرن العشرين مع إدراك أن العديد من المركبات تتطلب تنشيطًا أيضيًا لتكوين مستقلبات تفاعلية. أصبحت قصة الأسيتامينوفين — التي تربط بين مستقلب تفاعلي، واستنزاف الغلوتاثيون، والنخر المركزي الفصيصي — نموذجًا للسمية الجوهرية، بينما أعاد التوضيح الأبطأ للإصابة مجهولة السبب المرتبطة بالمناعة تشكيل فهم التفاعلات الدوائية غير المتوقعة (Larson, 2007; Uetrecht, 2019).

Debates

ما الذي يدفع إصابة الكبد مجهولة السبب الناجمة عن الأدوية؟

نظرًا لأن الإصابة مجهولة السبب لا تعتمد إلى حد كبير على الجرعة وتؤثر فقط على بعض الأفراد، فإن المساهمات النسبية للمستقلبات التفاعلية، والإجهاد الميتوكوندري، والاستجابات المناعية التكيفية لا تزال قيد النقاش النشط، مع ما يترتب على ذلك من آثار حول كيفية التنبؤ بالتعرض.

Seminal works

• larson-2007
• uetrecht-2019
• casarett-doull-2018

Frequently asked questions

ما الفرق بين السمية الدوائية الجوهرية ومجهولة السبب؟

السمية الجوهرية تعتمد على الجرعة ويمكن تكرارها — معظم الأشخاص المعرضين لجرعة عالية بما يكفي يصابون (كما هو الحال مع الأسيتامينوفين) — في حين أن السمية مجهولة السبب لا تعتمد إلى حد كبير على الجرعة وتؤثر فقط على الأفراد المعرضين، غالبًا من خلال آليات مرتبطة بالمناعة.

لماذا يعتبر الكبد هدفًا شائعًا للإصابة الدوائية والكيميائية؟

يتلقى الكبد حصة كبيرة من المركبات الممتصة وهو الموقع الرئيسي لاستقلاب الأدوية، لذلك فهو يتعرض بشكل كبير لكل من المواد الكيميائية الأصلية والمستقلبات التفاعلية المتولدة أثناء تحولها الحيوي.