تسمم الكبد وإصابات الكبد الناجمة عن الأدوية

تسمم الكبد هو إصابة الكبد الناتجة عن الأدوية أو المنتجات العشبية أو المواد الكيميائية الأخرى. نظرًا لأن الكبد هو الموقع الرئيسي لاستقلاب الأدوية في الجسم، فإنه يتعرض بشكل خاص للمستقلبات التفاعلية، وتعد إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية (DILI) سببًا رئيسيًا لسحب الأدوية من السوق وسببًا مهمًا للفشل الكبدي الحاد.

Definition

تسمم الكبد، أو إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية، هو تلف يصيب الكبد — يتراوح من ارتفاعات الإنزيمات بدون أعراض إلى نخر الخلايا الكبدية والفشل الكبدي الحاد — يُعزى إلى التعرض لدواء أو مكمل عشبي أو غذائي أو مادة غريبة أخرى.

Scope

يغطي هذا الموضوع أنماط إصابة الكبد الناجمة عن المواد الكيميائية، والتمييز بين تسمم الكبد الجوهري (المعتمد على الجرعة، ويمكن التنبؤ به) وتسمم الكبد مجهول السبب (المعتمد على المضيف، وغير المتوقع إلى حد كبير)، والآليات الرئيسية لإصابة الخلايا الكبدية، وكيفية التعرف على إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية وتصنيفها. هذا الموضوع هو مرجع ومدخل تعليمي، وليس دليلاً للتشخيص أو الإدارة.

Core questions

• ما الذي يميز إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية الجوهرية عن مجهولة السبب؟
• لماذا الكبد معرض بشكل خاص للإصابة الكيميائية؟
• كيف يتم تعريف أنماط إصابة الخلايا الكبدية، والركود الصفراوي، والمختلطة؟
• كيف تُعزى إصابة الكبد إلى دواء معين؟

Key concepts

• تسمم الكبد الجوهري (المعتمد على الجرعة)
• تسمم الكبد مجهول السبب
• إصابة الخلايا الكبدية مقابل الركود الصفراوي مقابل الإصابة المختلطة
• المستقلبات التفاعلية واستنزاف الجلوتاثيون
• تصنيف نمط قيمة R
• قانون هاي (Hy's Law)

Key theories

فرضية المستقلبات التفاعلية

العديد من السموم الكبدية ليست سامة بحد ذاتها ولكن يتم تنشيطها حيويًا بواسطة إنزيمات الكبد (خاصة السيتوكروم P450) إلى مستقلبات تفاعلية ترتبط بالبروتينات الخلوية، وتستنزف الجلوتاثيون، وتطلق الإجهاد التأكسدي وموت الخلايا؛ الأسيتامينوفين هو المثال النموذجي للإصابة المعتمدة على الجرعة من خلال هذا المسار.

Mechanisms

يتلقى الكبد الدم من الدورة البابية وهو غني بالإنزيمات المستقلبة للأدوية، لذلك يتعرض لتركيزات عالية من المواد الكيميائية المتناولة وأي مستقلبات تفاعلية ينتجها. تسبب السموم الكبدية الجوهرية، مثل الأسيتامينوفين بجرعة زائدة، إصابة يمكن التنبؤ بها وتعتمد على الجرعة عن طريق توليد مستقلبات تفاعلية تتغلب على الجلوتاثيون الواقي وتتلف الخلايا الكبدية. الإصابة مجهولة السبب مستقلة إلى حد كبير عن الجرعة وتعتمد على عوامل المضيف، بما في ذلك الاستجابات المناعية والتكيفية، مما يجعلها نادرة لأي دواء معين ولكنها مهمة بشكل جماعي؛ تشمل الآليات المقترحة هبتنة البروتينات بواسطة المستقلبات التفاعلية، وإصابة الميتوكوندريا، وتنشيط المناعة التكيفية (Lee, 2003; Tujios & Fontana, 2011).

Clinical relevance

تعد إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية مصدر قلق كبير في تطوير الأدوية ويقظة الدواء وسببًا معروفًا للفشل الكبدي الحاد. يوضح مفهوم قانون هاي (Hy's Law) — أن إصابة الخلايا الكبدية المصحوبة باليرقان تشير إلى تشخيص خطير — كيف يتم تفسير أنماط اضطراب اختبارات الكبد كإشارات أمان. يصف هذا المدخل كيفية فهم وتصنيف تسمم الكبد وهو ليس أساسًا للتشخيص الفردي أو قرارات العلاج.

Epidemiology

في سجل أمريكي كبير مستقبلي، كانت مضادات الميكروبات هي الفئة الأكثر شيوعًا من العوامل المتورطة في إصابة الكبد مجهولة السبب الناجمة عن الأدوية، وشكلت المكملات العشبية والغذائية حصة كبيرة من الحالات؛ وكانت أقلية كبيرة من المرضى يعانون من إصابة مستمرة أو شديدة (Chalasani et al., 2008). تسمم الأسيتامينوفين، بشكل منفصل، هو سبب رئيسي يمكن تحديده للفشل الكبدي الحاد في العديد من البلدان.

History

يدين الفهم المنهجي لتسمم الكبد الدوائي بالكثير لهيمان زيمرمان، الذي أصبحت ملاحظاته حول اليرقان المصاحب لإصابة الخلايا الكبدية مدونة باسم قانون هاي (Hy's Law). قامت السجلات المستقبلية مثل شبكة إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية في الولايات المتحدة (United States Drug-Induced Liver Injury Network) لاحقًا بتوصيف أسباب ونتائج الإصابة مجهولة السبب في الممارسة المعاصرة (Chalasani et al., 2008).

Debates

كيف يمكن التنبؤ بإصابة الكبد مجهولة السبب الناجمة عن الأدوية؟

نظرًا لأن الإصابة مجهولة السبب نادرة وتعتمد على المضيف، فمن الصعب اكتشافها في التجارب قبل التسويق؛ تظل المساهمات النسبية للآليات الأيضية والميتوكوندريا والمناعية، وقيمة علامات الخطر الجينية، أسئلة نشطة.

Key figures

• William Lee
• Robert Fontana
• Naga Chalasani
• Hyman Zimmerman

Seminal works

• lee-2003
• chalasani-2008

Frequently asked questions

ما الفرق بين تسمم الكبد الجوهري وتسمم الكبد مجهول السبب؟

تسمم الكبد الجوهري يعتمد على الجرعة ويمكن التنبؤ به إلى حد كبير، كما هو الحال مع جرعة زائدة من الأسيتامينوفين. تسمم الكبد مجهول السبب مستقل في الغالب عن الجرعة، ويعتمد على عوامل المضيف، وهو نادر ويصعب توقعه لأي دواء معين.

لماذا الكبد هو العضو الذي يتضرر غالبًا من الأدوية؟

يتلقى الكبد المواد الكيميائية المتناولة عبر الدورة البابية وهو الموقع الرئيسي لاستقلاب الأدوية، لذلك يتعرض لتركيزات عالية من الأدوية والمستقلبات التفاعلية التي ينتجها.