الطفرات الوراثية للميتوكوندريا

الطفرات الوراثية للميتوكوندريا هي تغيرات في تسلسل جينوم الميتوكوندريا، تتراوح من استبدالات قاعدة واحدة إلى حذف وإعادة ترتيب واسعة النطاق. نظرًا لأن الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) يشفر المكونات الأساسية لسلسلة الجهاز التنفسي المنتجة للطاقة، فإن مثل هذه الطفرات قد تضعف الفسفرة التأكسدية، وعندما تكون موجودة فوق عتبة معينة، تسبب أمراضًا تؤثر على الأنسجة المستهلكة للطاقة بكثرة.

Definition

الطفرات الوراثية للميتوكوندريا هي تغيرات تسلسلية موروثة أو مكتسبة في الحمض النووي للميتوكوندريا، بما في ذلك الطفرات النقطية والحذف واسع النطاق، والتي قد تعطل وظائف الترميز أو التنظيم للجينوم، وبالتالي تضعف استقلاب الطاقة في الميتوكوندريا.

Scope

يتناول هذا الموضوع أنواع المتغيرات الموجودة في الحمض النووي للميتوكوندريا، والطفرات النقطية في الجينات المشفرة للبروتين، وجينات الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA)، وجينات الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي (rRNA)، والحذف واسع النطاق الفردي أو المتعدد، بالإضافة إلى ما إذا كانت موروثة أو تنشأ جسديًا. ويوضح كيف يشكل نوع الطفرة وموقعها ومستوى التغاير البلازمي (heteroplasmy) النتائج المترتبة. يتم تغطية المتلازمات السريرية المفصلة ضمن مدخلات الوراثة السريرية؛ ويبقى هذا الموضوع على مستوى بيولوجيا الطفرات.

Core questions

• ما أنواع الطفرات التي تحدث في الحمض النووي للميتوكوندريا؟
• كيف تختلف الطفرات النقطية في تأثيرها عن عمليات الحذف واسعة النطاق؟
• لماذا تعتبر طفرات جينات الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA) مدمرة بشكل خاص؟
• كيف تختلف طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا الموروثة عن الطفرات الجسدية؟
• كيف يحدد نوع الطفرة وموقعها والتغاير البلازمي (heteroplasmy) معًا النتيجة؟

Key concepts

• الطفرات النقطية في الجينات المشفرة للبروتين
• طفرات جينات الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA) والحمض النووي الريبوزي الريبوسومي (rRNA) التي تؤثر على ترجمة الميتوكوندريا
• عمليات الحذف واسعة النطاق الفردية والمتعددة
• الطفرات الموروثة (الخط الجرثومي) مقابل الطفرات الجسدية (المكتسبة)
• اعتماد التأثير على التغاير البلازمي (heteroplasmy) والعتبة
• معدل طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا أعلى من الحمض النووي النووي
• تراكم طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا الجسدية مع التقدم في العمر

Mechanisms

تؤثر الطفرات على الحمض النووي للميتوكوندريا بطريقتين رئيسيتين. قد تقع الطفرات النقطية في أحد الجينات الثلاثة عشر المشفرة للبروتين، مما يغير وحدة فرعية من سلسلة الجهاز التنفسي، أو في جين الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA) أو الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي (rRNA)، حيث تضعف آلة تخليق البروتين الخاصة بالعضية، وبالتالي قد تؤثر على العديد من البروتينات في وقت واحد؛ كان تحديد طفرة نقطية مرتبطة باعتلال ليبر العصبي البصري الوراثي (Wallace وزملاؤه) في عام 1988 أول طفرة نقطية مسببة للمرض في الحمض النووي للميتوكوندريا يتم وصفها. تزيل عمليات الحذف واسعة النطاق كتلة متجاورة من الجينات؛ أبلغ هولت وزملاؤه لأول مرة عن حذف الحمض النووي للميتوكوندريا العضلي في اعتلال الميتوكوندريا العضلي في عام 1988. يعتمد ما إذا كانت الطفرة تسبب المرض على نوعها وموقعها، وبشكل حاسم، على مستوى التغاير البلازمي (heteroplasmy)، حيث يظهر الخلل عادةً فقط فوق عتبة معينة. بعض الطفرات موروثة من الأم عبر الخط الجرثومي، بينما البعض الآخر جسدي، ينشأ في الأنسجة خلال الحياة؛ يتغير الحمض النووي للميتوكوندريا بسهولة أكبر من الحمض النووي النووي، وتتراكم طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا الجسدية مع التقدم في العمر.

Clinical relevance

يشكل طيف طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا مجموعة معترف بها من الاضطرابات التي تؤثر على العضلات والدماغ والعين والقلب والأنسجة الأخرى، ويفسر التفاعل بين نوع الطفرة والتغاير البلازمي (heteroplasmy) الكثير من تباينها. يصف هذا المدخل بيولوجيا الطفرات للتوجيه التعليمي ولا يقدم معايير تشخيصية أو تشخيصًا أو توصيات علاجية لأي فرد.

Epidemiology

تشير التقديرات إلى أن طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا المسببة للأمراض، جنبًا إلى جنب مع عيوب الجينات النووية التي تؤثر على الميتوكوندريا، تجعل اضطرابات الميتوكوندريا واحدة من أكثر مجموعات الأمراض الأيضية الوراثية شيوعًا، بمعدل حوالي 1 من كل 5000 شخص، على الرغم من أن التقديرات تختلف باختلاف السكان وطريقة التحديد.

History

تم إثبات الصلة بين طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا والأمراض البشرية في عام 1988 من خلال تقريرين بارزين: وصف هولت وزملاؤه عمليات حذف واسعة النطاق للحمض النووي للميتوكوندريا العضلي في المرضى الذين يعانون من اعتلال الميتوكوندريا العضلي، وحدد والاس وزملاؤه طفرة نقطية مرتبطة باعتلال ليبر العصبي البصري الوراثي. فتحت هذه النتائج مجال طب الميتوكوندريا، وتزايدت قائمة الطفرات النقطية وعمليات الحذف المسببة للأمراض باطراد منذ ذلك الحين.

Key figures

• Douglas C. Wallace
• Ian J. Holt
• Anita E. Harding
• Salvatore DiMauro

Seminal works

• holt-1988
• wallace-1988-lhon

Frequently asked questions

ما أنواع الطفرات التي تؤثر على الحمض النووي للميتوكوندريا؟

تتراوح من الطفرات النقطية ذات القاعدة الواحدة، والتي قد تصيب الجينات المشفرة للبروتين، أو جينات الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA)، أو جينات الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي (rRNA)، إلى عمليات الحذف واسعة النطاق التي تزيل كتلة من الجينات؛ قد تكون الطفرات موروثة من الأم أو تنشأ جسديًا خلال الحياة.

لماذا قد تسبب نفس الطفرة تأثيرات مختلفة في أشخاص مختلفين؟

نظرًا لأن الحمض النووي للميتوكوندريا متعدد النسخ، فإن النتيجة لا تعتمد فقط على الطفرة نفسها ولكن على نسبة الجزيئات التي تحملها (التغاير البلازمي) وعلى الأنسجة التي تتجاوز عتبة الخلل الوظيفي.