تضاعف الحمض النووي للميتوكوندريا ودورانه

يتم نسخ الحمض النووي للميتوكوندريا وتحلله باستمرار، بشكل مستقل عن دورة الخلية النووية، بواسطة مجموعة مخصصة من الإنزيمات الميتوكوندرية. يحافظ هذا التضاعف والدوران المستمر والمرن على عدد نسخ الحمض النووي للميتوكوندريا في الخلية، ويفسر سبب تغير نسبة الجينومات الطافرة والبرية بمرور الوقت حتى في الخلايا التي لا تنقسم.

Definition

تضاعف الحمض النووي للميتوكوندريا ودورانه هو النسخ والتحلل المستمر للحمض النووي للميتوكوندريا، بشكل مستقل عن دورة الخلية، ويتم تنفيذه بواسطة بروتينات التضاعف والصيانة الميتوكوندرية، مما يحافظ وينظم عدد جزيئات الحمض النووي للميتوكوندريا لكل خلية.

Scope

يغطي هذا الموضوع كيفية تضاعف الجينوم الميتوكوندري والحفاظ عليه: منطقة التحكم كموقع لبدايات التضاعف والمحفزات، وآلية التضاعف الأساسية (بوليميراز الحمض النووي للميتوكوندريا، والهيليكاز، وبروتينات ربط الشريط المفرد)، ومفهوم التضاعف المرن غير المرتبط بدورة الخلية، والدوران المستمر الذي ينظم عدد النسخ. لا يغطي هذا الموضوع محتوى جينات الجينوم (موضوع هيكلي ذو صلة) أو عواقب أخطاء التضاعف كمرض (موضوع الطفرات)، إلا بشكل عابر.

Core questions

• كيف يتضاعف الحمض النووي للميتوكوندريا، وأين تبدأ عملية التضاعف والنسخ؟
• ما هي البروتينات التي تشكل آلية تضاعف الميتوكوندريا؟
• ماذا يعني التضاعف 'المرن' وكيف يختلف عن تضاعف الحمض النووي النووي؟
• كيف يتم الحفاظ على عدد نسخ الحمض النووي للميتوكوندريا من خلال الدوران المستمر؟
• لماذا يسمح التضاعف المستقل عن دورة الخلية بتحول التغاير (heteroplasmy) بمرور الوقت؟

Key concepts

• بدايات ومحفزات منطقة التحكم (حلقة D)
• التضاعف المرن، غير المرتبط بدورة الخلية
• بوليميراز الحمض النووي للميتوكوندريا غاما (POLG)
• هيليكاز TWINKLE وبروتين ربط الشريط المفرد للميتوكوندريا
• التخليق والتحلل المستمر (الدوران)
• تنظيم عدد نسخ الحمض النووي للميتوكوندريا
• الفصل التضاعفي للجينومات

Mechanisms

يبدأ تضاعف الحمض النووي للميتوكوندريا الحيواني في منطقة التحكم غير المشفرة ويتم بواسطة آلية مخصصة صغيرة بدلاً من جهاز التضاعف النووي: يقوم بوليميراز الحمض النووي للميتوكوندريا غاما بتخليق خيوط جديدة، ويقوم هيليكاز (TWINKLE) بفك الشريط القالب، ويقوم بروتين ربط الشريط المفرد بتثبيت الشريط المكشوف، مع توفير النسخ للبادئات (Clayton, 1982; Gustafsson and colleagues, 2016). حدد التسلسل البشري الكامل (Anderson and colleagues, 1981) منطقة التحكم وعناصرها التنظيمية. الأهم من ذلك، أن تضاعف الحمض النووي للميتوكوندريا 'مرن'، فهو يستمر طوال دورة الخلية ويستمر حتى في الخلايا غير المنقسمة، والخلايا بعد الانقسام الميتوزي، على عكس الحمض النووي النووي الذي يتم نسخه مرة واحدة لكل طور S. يتم تخليق الجزيئات وتحللها باستمرار، ويحافظ هذا الدوران على عدد النسخ ضمن نطاق منظم. نظرًا لأن الجزيئات الفردية تتضاعف وتتوزع دون المحاسبة الصارمة لدورة الخلية، فإن النسب النسبية للجينومات المتغيرة والبرية يمكن أن تنجرف، مما يسمح بتغير التغاير (heteroplasmy) بمرور الوقت.

Clinical relevance

البروتينات التي تضاعف وتحافظ على الحمض النووي للميتوكوندريا مشفرة هي نفسها في النواة، ويمكن أن تؤدي العيوب في هذه الآلية إلى المساس بسلامة أو كمية الجينوم الميتوكوندري، مما يربط الوراثة النووية بوظيفة الميتوكوندريا. كما يفسر فهم التضاعف المرن والدوران كيف يمكن أن تتغير نسب الجينومات الطافرة في الأنسجة على مدار العمر. هذا المدخل هو خلفية تعليمية حول صيانة الجينوم ولا يقدم إرشادات سريرية أو علاجية.

History

تم تحديد آلية تضاعف الحمض النووي للميتوكوندريا الحيواني إلى حد كبير من خلال عمل ديفيد كلايتون وزملاؤه منذ السبعينيات فصاعدًا، الذين رسموا خرائط بدايات منطقة التحكم ووصفوا التضاعف الذي يبدأ عند حلقة الإزاحة، كما لخص في مراجعته عام 1982. وضع التسلسل البشري الكامل في عام 1981 هذه العناصر التنظيمية على الخريطة. حددت الأعمال الجزيئية اللاحقة بروتينات الصيانة الأساسية، بوليميراز غاما، وهيليكاز TWINKLE، وبروتين ربط الشريط المفرد للميتوكوندريا، وصقلت كيفية تنظيم عدد النسخ والدوران، كما تم تلخيصه في المراجعات الحديثة.

Key figures

• David A. Clayton
• Nils-Göran Larsson
• Maria Falkenberg
• Claes M. Gustafsson

Seminal works

• clayton-1982
• anderson-1981

Frequently asked questions

هل يتم نسخ الحمض النووي للميتوكوندريا فقط عندما تنقسم الخلية؟

لا. على عكس الحمض النووي النووي، يتضاعف الحمض النووي للميتوكوندريا باستمرار وبشكل مستقل عن دورة الخلية، لذلك يتم نسخه وتحلله حتى في الخلايا غير المنقسمة مثل الخلايا العصبية والألياف العضلية.

ما هو الإنزيم الذي ينسخ الحمض النووي للميتوكوندريا؟

يقوم بوليميراز الحمض النووي للميتوكوندريا غاما المخصص بتخليق خيوط جديدة من الحمض النووي للميتوكوندريا، ويعمل مع هيليكاز يفك الشريط القالب وبروتين ربط الشريط المفرد، وكلها مشفرة بواسطة جينات نووية ويتم استيرادها إلى الميتوكوندريا.