وراثة الميتوكوندريا والوراثة الميتوكوندرية

علم الوراثة الميتوكوندرية هو دراسة الجينوم الصغير الدائري الموجود داخل الميتوكوندريا (mtDNA) والقواعد المميزة التي ينتقل ويعبر بها. على عكس الجينوم النووي، يوجد mtDNA في العديد من النسخ لكل خلية، ويورث بشكل شبه حصري من خلال السلالة الأمومية، ولا يتبع الانعزال المندلي، مما يؤدي إلى أنماط وراثية وآليات مرضية تقع خارج القواعد المندلية الكلاسيكية.

Definition

يتعلق علم الوراثة الميتوكوندرية ببنية وانتقال وتنوع وصيانة جينوم الميتوكوندريا، وهو حمض نووي خارج الكروموسومات متعدد النسخ موروث من الأم، ويحدد وجوده داخل الخلايا وفيما بينها النمط الظاهري للميتوكوندريا وخطر الإصابة بالأمراض.

Scope

يوجه هذا المجال القارئ إلى جينوم الميتوكوندريا البشري وبيولوجيته: كيف يتم تنظيم mtDNA وهيكلته، وكيف ينتقل من الأم إلى النسل، ولماذا يمكن للخلية أن تحمل مزيجًا من الجزيئات الطبيعية والمتحولة (heteroplasmy)، وأنواع المتغيرات المسببة للأمراض التي تتراكم في mtDNA، وكيف يتضاعف الجينوم ويتجدد. إنه يضع الوراثة الميتوكوندرية جنبًا إلى جنب مع الوراثة المندلية كنظام انتقال متباين وغير مندلي. التغطية التفصيلية لكل موضوع موجودة في المواضيع الفرعية.

Sub-topics

• التباين الوراثي للميتوكوندريا (Heteroplasmy)
• وراثة الحمض النووي للميتوكوندريا من الأم
• تضاعف الحمض النووي للميتوكوندريا ودورانه
• تركيب وتنظيم الحمض النووي للميتوكوندريا
• الطفرات الوراثية للميتوكوندريا

Core questions

• كيف يتم تنظيم جينوم الميتوكوندريا وكيف يختلف عن الجينوم النووي؟
• لماذا يورث mtDNA من الأم بدلاً من أن يتبع قواعد مندل؟
• كيف تحمل الخلية مزيجًا من mtDNA من النوع البري والمتحور، وما الذي يحدد النسبة؟
• ما هي أنواع الطفرات التي تؤثر على mtDNA وكيف تسبب المرض؟
• كيف يتم نسخ mtDNA وتحلله بشكل مستقل عن دورة الخلية النووية؟

Key concepts

• الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) كجينوم متعدد النسخ
• الوراثة الأمومية (أحادية الأبوين)
• التباين (heteroplasmy) والتجانس (homoplasmy)
• تأثير العتبة للخلل الكيميائي الحيوي
• عنق الزجاجة الوراثية للميتوكوندريا
• التضاعف المريح (الانقسامي) المستقل عن دورة الخلية
• المجموعات الفردانية للميتوكوندريا

Mechanisms

جينوم الميتوكوندريا البشري هو حمض نووي دائري مدمج يبلغ حوالي 16.6 كيلوبايت، يشفر 13 وحدة فرعية لسلسلة الجهاز التنفسي، و 22 tRNA و 2 rRNA، وقد تم تسلسله بالكامل بواسطة أندرسون وزملاؤه في عام 1981. تحتوي كل خلية على مئات إلى آلاف النسخ من mtDNA، وتنتقل هذه النسخ عبر سيتوبلازم البويضة، لذلك يرث النسل mtDNA الخاص بهم من الأم. نظرًا لأن النسخ توزع على الخلايا البنت دون آليات الانقسام المتساوي أو الانقسام الاختزالي المنظمة، فقد تحمل الخلية تسلسلًا واحدًا فقط (homoplasmy) أو مزيجًا من المتغيرات (heteroplasmy)؛ ويجب أن تتجاوز نسبة المتغير المسبب للمرض عادةً عتبة معينة قبل ظهور النمط الظاهري الكيميائي الحيوي والسريري. يستمر التضاعف والتحلل طوال دورة الخلية بدلاً من أن يقتصر على طور S، ويمكن أن تؤدي عنق الزجاجة التنموية أثناء تكوين البويضات إلى تغيير نسب المتغيرات بشكل حاد بين الأجيال.

Clinical relevance

تفسر الوراثة الميتوكوندرية مجموعة مهمة سريريًا من الاضطرابات التي تؤثر بشكل أساسي على الأنسجة ذات الطلب العالي على الطاقة، مثل العضلات والدماغ والقلب والعصب البصري، وتوضح سبب قدرة هذه الحالات على الانتقال من الأم المصابة إلى جميع أطفالها ومع ذلك تختلف بشكل كبير في شدتها. إن فهم الانتقال الأمومي، والتباين (heteroplasmy)، وتأثير العتبة يوضح كيف يفسر الأطباء والعائلات التكرار والتباين. هذا المدخل هو خلفية تعليمية حول آليات الوراثة وليس أساسًا للتشخيص الفردي أو الاستشارة أو قرارات العلاج.

Epidemiology

تعد المتغيرات المسببة للأمراض في mtDNA سببًا معروفًا لأمراض التمثيل الغذائي الوراثية؛ وتشير الدراسات السكانية الملخصة في المراجعات إلى أن اضطرابات الميتوكوندريا، جنبًا إلى جنب مع أمراض الميتوكوندريا المشفرة نوويًا، تؤثر على حوالي 1 من كل 5000 شخص، مما يجعلها من بين الحالات الأيضية الوراثية الأكثر شيوعًا، على الرغم من أن الأرقام الدقيقة تختلف حسب طريقة التحديد.

History

ظهر علم الوراثة الميتوكوندرية عندما تم تسلسل جينوم الميتوكوندريا البشري بالكامل في عام 1981، كاشفًا عن تنظيمه المدمج ورمز وراثي مختلف قليلاً. أثبت إظهار أن mtDNA البشري موروث من الأم (جيلز وزملاؤه، 1980) انتقاله غير المندلي. خلال أواخر الثمانينيات، ربط اكتشاف حذف mtDNA الطافر والطفرات النقطية الجينوم مباشرة بالمرض البشري، وأوضحت العقود اللاحقة التباين (heteroplasmy)، وتأثير العتبة، وعنق الزجاجة الوراثية كإطار عمل يستخدم الآن لفهم الوراثة الميتوكوندرية.

Key figures

• Douglas C. Wallace
• Frederick Sanger
• Salvatore DiMauro
• Eric A. Schon
• Douglass M. Turnbull

Seminal works

• anderson-1981
• giles-1980
• wallace-1999

Frequently asked questions

كيف تختلف الوراثة الميتوكوندرية عن الوراثة المندلية؟

تتبع الوراثة المندلية الجينات النووية التي تأتي بالتساوي من كلا الوالدين وتنعزل بشكل يمكن التنبؤ به. أما الحمض النووي للميتوكوندريا فيورث بالكامل تقريبًا من الأم، ويوجد في العديد من النسخ لكل خلية، ولا ينعزل بطريقة مندلية، لذا فإن انتقاله وشدة السمات المرتبطة به أقل قابلية للتنبؤ.

هل يرث الجميع الميتوكوندريا من أمهاتهم؟

في البشر، ينتقل mtDNA عبر البويضة، لذلك في الظروف الطبيعية يرث النسل جينوم الميتوكوندريا من الأم؛ وعادة ما يتم التخلص من المساهمة الأبوية وأي استثناءات نادرة.