التباين الوراثي للميتوكوندريا (Heteroplasmy)

التباين الوراثي للميتوكوندريا هو وجود أكثر من تسلسل حمض نووي ميتوكوندري (mtDNA) واحد داخل خلية أو نسيج أو فرد واحد، وعادةً ما يكون خليطًا من الجزيئات الطبيعية (النمط البري) والمتغيرة. نظرًا لأن كل خلية تحمل العديد من نسخ الحمض النووي الميتوكوندري، فإن المتغير الممرض نادرًا ما يؤثر على جميعها؛ وتعد النسبة الطافرة، أو مستوى التباين الوراثي، محددًا رئيسيًا لما إذا كان الخلل الوظيفي للميتوكوندريا سيظهر وكيف سيظهر.

Definition

التباين الوراثي للميتوكوندريا هو التعايش بين نمطين وراثيين أو أكثر متميزين للحمض النووي الميتوكوندري داخل خلية أو نسيج أو فرد؛ ويمثل الكسر الجزيئي الذي يحمل متغيرًا معينًا مستوى التباين الوراثي، على عكس التجانس الوراثي حيث تشترك جميع النسخ في تسلسل واحد.

Scope

يُعرّف هذا الموضوع التباين الوراثي للميتوكوندريا ونظيره التجانس الوراثي (homoplasmy)، ويوضح كيف تتغير نسب الطفرات بين الخلايا والأجيال من خلال التقسيم العشوائي والاختناق الوراثي، ويقدم تأثير العتبة الذي بموجبه تظهر النمط الظاهري فقط فوق حمل طفري حرج. يعالج هذا الموضوع التباين الوراثي للميتوكوندريا كمفهوم ميكانيكي؛ أما الأوصاف السريرية للمتلازمات المحددة فتنتمي إلى مواضيع الوراثة السريرية.

Core questions

• ماذا يعني أن تكون الخلية متباينة وراثيًا (heteroplasmic) بدلاً من متجانسة وراثيًا (homoplasmic)؟
• كيف تتغير نسبة الحمض النووي الميتوكوندري الطافر بين الخلايا والأنسجة والأجيال؟
• ما هو تأثير العتبة ولماذا هو مهم؟
• كيف يؤثر الاختناق الوراثي على التباين الوراثي للميتوكوندريا في النسل؟
• لماذا يمكن أن تختلف مستويات التباين الوراثي للميتوكوندريا بين الأنسجة في نفس الشخص؟

Key concepts

• التباين الوراثي للميتوكوندريا مقابل التجانس الوراثي للميتوكوندريا
• مستوى التباين الوراثي للميتوكوندريا (نسبة الطفرات)
• تأثير العتبة للتعبير الكيميائي الحيوي والسريري
• التقسيم العشوائي للحمض النووي الميتوكوندري عند انقسام الخلية (replicative segregation)
• الاختناق الوراثي للميتوكوندريا
• توزيع التباين الوراثي للميتوكوندريا الخاص بالنسيج
• الانتقاء للمتغيرات أو ضدها في الخط الجرثومي

Mechanisms

نظرًا لأن الخلية تحتوي على العديد من جزيئات الحمض النووي الميتوكوندري، فإن متغيرًا جديدًا ينشأ على خلفية من النسخ من النمط البري، مما يخلق تباينًا وراثيًا. عندما تنقسم الخلية، يتم تقسيم نسخ الحمض النووي الميتوكوندري بشكل عشوائي تقريبًا بين الخلايا الوليدة (replicative segregation)، لذلك يمكن أن تنجرف نسب الطفرات صعودًا في بعض السلالات وهبوطًا في أخرى، مما ينتج عنه تباين من نسيج لآخر. يظهر الخلل الكيميائي الحيوي، وأي نمط ظاهري ناتج عنه، عادةً فقط عندما تتجاوز نسبة الطفرات عتبة معينة، وغالبًا ما تكون نسبة عالية للعديد من الطفرات النقطية والحذف المسببة للأمراض، بحيث يمكن للجينومات المتبقية من النمط البري أن تعوض ما دون هذا المستوى (Wallace, 1999). بين الأجيال، يمكن للاختناق التطوري أثناء تكوين البويضات، حيث لا يملأ سوى جزء فرعي من جزيئات الحمض النووي الميتوكوندري الجيل التالي بشكل فعال، أن يحول التباين الوراثي للميتوكوندريا لدى النسل بشكل حاد بعيدًا عن مستوى الأم (Wai and colleagues, 2008)، ويمكن أن يعمل الانتقاء في الخط الجرثومي ضد المتغيرات الأكثر ضررًا (Fan and colleagues, 2008). وقد أظهر التسلسل الحساس أن التباين الوراثي للميتوكوندريا منخفض المستوى منتشر على نطاق واسع حتى في الأنسجة السليمة (He and colleagues, 2010).

Clinical relevance

يساعد التباين الوراثي للميتوكوندريا وتأثير العتبة في تفسير سبب تسبب نفس المتغير في الحمض النووي الميتوكوندري في مرض شديد لدى شخص واحد وبقائه صامتًا لدى شخص آخر، وسبب اختلاف الشدة بين الأعضاء وتغيرها مع التقدم في العمر. هذا الفهم هو أساس كيفية تفسير التباين والتكرار في حالات الميتوكوندريا؛ هذا المدخل تعليمي ولا يقدم إرشادات فردية للتنبؤ أو العلاج.

History

مع تحديد طفرات الحمض النووي الميتوكوندري المسببة للأمراض في أواخر الثمانينيات، أصبح من الواضح أن الأفراد المصابين غالبًا ما يحملون خليطًا من الجينومات الطافرة والطبيعية، وتم الاستشهاد بتأثير العتبة لتفسير سبب اعتماد النمط الظاهري على نسبة الطفرات. أوضحت الأبحاث في العقد الأول من القرن الحادي والعشرين الأساس الكمي للاختناق بين الأجيال وأظهرت الانتقاء في الخط الجرثومي، بينما كشف التسلسل العميق لاحقًا أن التباين الوراثي للميتوكوندريا منخفض المستوى هو سمة شائعة للأنسجة الطبيعية.

Debates

كيف يتولد الاختناق بين الأجيال؟

تم التحقيق في ما إذا كانت التحولات السريعة في التباين الوراثي للميتوكوندريا بين الأم والنسل تنشأ بشكل رئيسي من انخفاض في عدد نسخ الحمض النووي الميتوكوندري، أو من تضاعف مجموعة فرعية فقط من الجينومات، أو من التقسيم الفيزيائي، وقد نوقش هذا الأمر، مع وجود أدلة تشير إلى تضاعف مجموعة فرعية من الجزيئات.

Key figures

• Douglas C. Wallace
• Eric A. Shoubridge
• Salvatore DiMauro

Seminal works

• wallace-1999
• wai-2008

Frequently asked questions

ما الفرق بين التباين الوراثي للميتوكوندريا والتجانس الوراثي للميتوكوندريا؟

يعني التجانس الوراثي للميتوكوندريا أن جميع نسخ الحمض النووي الميتوكوندري في الخلية تشترك في نفس التسلسل؛ بينما يعني التباين الوراثي للميتوكوندريا أن الخلية تحمل خليطًا من تسلسلين أو أكثر، وعادةً ما تكون جزيئات طبيعية ومتغيرة معًا.

لماذا يهم مستوى التباين الوراثي للميتوكوندريا بالنسبة للمرض؟

تتسبب العديد من المتغيرات المسببة للأمراض في الحمض النووي الميتوكوندري في خلل كيميائي حيوي فقط عندما تتجاوز نسبة الطفرات عتبة معينة؛ فما دون هذا المستوى يمكن للجينومات الطبيعية المتبقية أن تعوض، وهذا هو السبب في أن ارتفاع مستوى التباين الوراثي للميتوكوندريا يميل إلى الارتباط بآثار أكثر شدة.