أمراض واعتلالات الميتوكوندريا

أمراض الميتوكوندريا هي اضطرابات في استقلاب الطاقة الخلوي ناجمة عن عيوب في سلسلة الجهاز التنفسي للميتوكوندريا والفسفرة التأكسدية. نظرًا لأن الميتوكوندريا مشفرة بواسطة الحمض النووي النووي والميتوكوندريا على حد سواء، وتوجد في كل نسيج تقريبًا، فإن هذه الاضطرابات غير متجانسة وراثيًا ومتعددة الأجهزة سريريًا، مع ميلها للتأثير على الأنسجة التي تتطلب طاقة عالية مثل الدماغ والعضلات والقلب ونظام الغدد الصماء.

Definition

مرض الميتوكوندريا هو اضطراب، ذو منشأ وراثي نووي أو ميتوكوندري، حيث يؤدي خلل في وظيفة سلسلة الجهاز التنفسي والفسفرة التأكسدية إلى إضعاف إنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) الخلوي، مما يؤدي عادةً إلى مرض متعدد الأجهزة يؤثر بشكل تفضيلي على الأنسجة المعتمدة على الطاقة.

Scope

يغطي هذا المدخل الأساس الجينومي المزدوج لوظيفة الميتوكوندريا، ومفهوم ضعف الفسفرة التأكسدية، والمبادئ الوراثية الرئيسية مثل التغاير البلازمي (heteroplasmy) والوراثة الأمومية للحمض النووي للميتوكوندريا، والأنماط السريرية متعددة الأجهزة والمتلازمات المسماة التي تنتج عنها. إنه نظرة عامة مرجعية لعائلة الأمراض ولا يقدم إرشادات إدارية لأي متلازمة محددة.

Key concepts

• الفسفرة التأكسدية وسلسلة الجهاز التنفسي
• التحكم المزدوج للحمض النووي النووي والميتوكوندري
• التغاير البلازمي (Heteroplasmy) وتأثير العتبة
• الوراثة الأمومية للحمض النووي للميتوكوندريا
• تأثر الأنسجة التي تتطلب طاقة عالية في أنظمة متعددة
• الحماض اللبني كعلامة كيميائية حيوية
• المتلازمات المسماة (MELAS, MERRF, متلازمة لي، كيرنز-ساير)

Mechanisms

تولد الميتوكوندريا معظم الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) الخلوي من خلال الفسفرة التأكسدية، حيث تنشئ سلسلة نقل الإلكترون تدرجًا بروتونيًا تستخدمه إنزيم الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP synthase) لفسفرة الأدينوسين ثنائي الفوسفات (ADP). تتجمع مركبات هذه السلسلة من وحدات فرعية مشفرة بواسطة الجينوم الميتوكوندري والنووي على حد سواء، لذلك يمكن أن ينشأ المرض من عيوب في أي منهما. إحدى السمات المميزة لمرض الحمض النووي للميتوكوندريا هي التغاير البلازمي (heteroplasmy): تحمل الخلية مزيجًا من الجينومات الميتوكوندرية الطبيعية والمتحورة، ويظهر المرض فقط عندما يتجاوز الحمل المتحور عتبة خاصة بالنسيج، مما يساعد على تفسير التباين في المظاهر السريرية وتعدد الأجهزة. يُورث الحمض النووي للميتوكوندريا من الأم، مما يعطي نمطًا وراثيًا مميزًا يختلف عن اضطرابات الجينات النووية المندلية. يكمن ضعف إنتاج الطاقة والحماض اللبني الثانوي وراء المتلازمات السريرية، كما استعرضها ديماورو وشون وجورمان وزملاؤه.

Clinical relevance

تفسر أمراض الميتوكوندريا لماذا يمكن لآفة كيميائية حيوية واحدة - فشل إنتاج الطاقة - أن تنتج أعراضًا تبدو غير مرتبطة عبر العديد من الأعضاء، ولماذا يمكن أن يتبع الوراثة أنماطًا أمومية أو مندلية. يوضح التعرف على هذه المبادئ منطق التقييم التشخيصي والاستشارة الوراثية. يلخص هذا المدخل المشهد المفاهيمي والبرهاني وليس أساسًا للتشخيص أو العلاج الفردي.

Epidemiology

تعد أمراض الميتوكوندريا من بين الاضطرابات الأيضية الوراثية الأكثر شيوعًا عند اعتبارها كمجموعة، حيث تشير الدراسات السكانية إلى أن أقلية كبيرة من البالغين يحملون متغيرات مرضية في الحمض النووي للميتوكوندريا، على الرغم من أن النفاذية السريرية تختلف على نطاق واسع. يلخص جورمان وزملاؤه الانتشار والطيف الوراثي.

History

تأسس الارتباط بين الميتوكوندريا والأمراض البشرية في الستينيات مع وصف مرضى أظهرت عضلاتهم ميتوكوندريا غير طبيعية وفسفرة تأكسدية غير مقترنة بشكل فضفاض. أدى رسم خرائط الجينوم البشري للميتوكوندريا والتعرف على الوراثة الأمومية والتغاير البلازمي في أواخر القرن العشرين إلى تحول في هذا المجال، مما سمح بربط متلازمات مسماة مثل MELAS و MERRF بمتغيرات محددة في الحمض النووي للميتوكوندريا. وقد وسعت الأعمال اللاحقة، التي استعرضها كرافن وزملاؤه، الكتالوج الوراثي ليشمل العديد من الجينات النووية التي تؤثر على صيانة وتجميع الميتوكوندريا.

Key figures

• Salvatore DiMauro
• Eric Schon
• Douglass Turnbull
• Patrick Chinnery
• Anu Suomalainen

Seminal works

• dimauro-schon-2003
• gorman-2016
• craven-2017

Frequently asked questions

لماذا تؤثر أمراض الميتوكوندريا على العديد من الأعضاء المختلفة؟

تزود الميتوكوندريا الطاقة لكل خلية تقريبًا، لذا فإن أي خلل في إنتاج الطاقة يميل إلى إلحاق الضرر بالأنسجة الأكثر طلبًا للطاقة - الدماغ والعضلات والقلب وأعضاء الغدد الصماء - مما ينتج عنه نمط متعدد الأجهزة بدلاً من مرض يصيب عضوًا واحدًا.

ما هو التغاير البلازمي (heteroplasmy) ولماذا هو مهم؟

يعني التغاير البلازمي أن الخلية تحتوي على خليط من الحمض النووي للميتوكوندريا الطبيعي والمتحور. يظهر المرض عادةً فقط عندما تتجاوز النسبة المتحورة عتبة خاصة بالنسيج، مما يساعد على تفسير سبب تباين الشدة والأعضاء المتأثرة بشكل كبير بين الأفراد.