طفرات فقدان الوظيفة
تقلل طفرة فقدان الوظيفة من نشاط المنتج الجيني أو تلغيه. وهي الآلية الأكثر شيوعًا للمرض أحادي الجين وعادةً ما تعمل بشكل متنحٍ، لأن أليلًا واحدًا طبيعيًا غالبًا ما يكون كافيًا للحفاظ على الوظيفة، ولكنها يمكن أن تعمل بشكل سائد عندما يكون نصف الجرعة الطبيعية غير كافٍ بحد ذاته.
Definition
طفرة فقدان الوظيفة هي متغير يقلل أو يلغي النشاط الطبيعي لمنتج جيني، ويتراوح من انخفاض جزئي (نقص الشكل) إلى عدم كامل (عديم الشكل)، وغالبًا ما ينتج المرض عندما يتأثر كلا الأليلين.
Scope
يغطي المدخل معنى فقدان الوظيفة على المستوى الجزيئي، والطيف من الفقدان الجزئي (نقص الشكل) إلى الفقدان الكامل (عديم الشكل/العدم)، ولماذا تكون هذه المتغيرات متنحية عادةً، والحالة الخاصة لنقص الفردانية التي تجعل بعضها سائدًا. إنه موضوع مفاهيمي ضمن اضطرابات الجين الواحد وليس إرشادًا سريريًا.
Core questions
- ماذا يعني أن تتسبب الطفرة في فقدان الوظيفة؟
- لماذا تكون معظم طفرات فقدان الوظيفة متنحية؟
- متى يتسبب فقدان أليل واحد في المرض (نقص الفردانية)؟
- كيف يختلف الفقدان الجزئي (نقص الشكل) عن العدم الكامل؟
Key concepts
- عديم الشكل (أليل عديم) مقابل نقص الشكل (فقدان جزئي)
- الوراثة المتنحية وأليل واحد كافٍ
- نقص الفردانية
- تحلل الرنا الرسول بوساطة الطفرات المبتسرة للمتغيرات المقطوعة
- الزيجوتية المركبة
Key theories
- تنحي أليلات فقدان الوظيفة ونقص الفردانية
- يشرح وصف ويلكي للسيادة أن أليلات فقدان الوظيفة تكون متنحية عادةً لأن أليلًا وظيفيًا واحدًا يكفي، ولكنها تصبح سائدة من خلال نقص الفردانية عندما لا تستطيع الجرعة الجينية المخفضة من أليل عامل واحد تلبية الطلب الوظيفي.
Mechanisms
يمكن أن ينشأ فقدان الوظيفة من المتغيرات التي تقطع البروتين، أو تعطل التضفير، أو تلغي التعبير، أو تضعف الطي أو التحفيز. ووفقًا لمصطلحات مولر، فإن العدم الكامل هو عديم الشكل، والانخفاض الجزئي هو نقص الشكل. هذه الأليلات تكون متنحية عادةً لأن أليلًا وظيفيًا واحدًا يمكن أن يوفر منتجًا كافيًا؛ ويتطلب المرض حينئذٍ تأثر كلا الأليلين، إما متماثل الزيجوت لمتغير واحد أو متغاير الزيجوت المركب لمتغيرين. عندما لا تكون الكمية التي ينتجها أليل وظيفي واحد كافية، يكون الجين ناقص الفردانية، ويتسبب أليل فقدان الوظيفة الواحد في نمط ظاهري سائد، كما يناقش ويلكي ضمن أسس السيادة. يوضح التليف الكيسي اضطراب فقدان الوظيفة المتنحي، مع تحديد جين CFTR بواسطة ريوردان وزملاؤه.
Clinical relevance
يعد تصنيف المتغير على أنه فقدان للوظيفة أمرًا أساسيًا لتفسير عواقبه المحتملة ونمط وراثته في التنظيم والبحث الجيني. يوضح هذا المفهوم سبب قدرة حاملين على إنجاب طفل مصاب، ولماذا تسبب بعض الجينات المرض بأليل واحد تالف. هذه خلفية وصفية وليست أساسًا للتشخيص أو العلاج الفردي.
History
صنفت فئات طفرات هيرمان مولر عام 1932 العديم الشكل (فقدان كامل) ونقص الشكل (فقدان جزئي)، مما أعطى فقدان الوظيفة مفرداته الكلاسيكية. أكد عصر الاستنساخ الجزيئي آليات فقدان الوظيفة في الاضطرابات المسماة مثل التليف الكيسي في عام 1989، وأوضح توليف ويلكي عام 1994 متى يكون فقدان الوظيفة متنحيًا ومتى يجعله نقص الفردانية سائدًا.
Key figures
- Andrew Wilkie
- Hermann J. Muller
- Lap-Chee Tsui
- John Riordan
Related topics
Seminal works
- wilkie-1994
- riordan-1989
Frequently asked questions
- لماذا تكون طفرات فقدان الوظيفة متنحية عادةً؟
- بالنسبة للعديد من الجينات، ينتج أليل عامل واحد منتجًا كافيًا للحفاظ على وظيفة الخلية، لذلك يظهر المرض فقط عندما يتلف كلا الأليلين.
- ما هو نقص الفردانية؟
- إنه الوضع الذي لا ينتج فيه أليل عامل واحد منتجًا كافيًا، لذا فإن فقدان وظيفة الأليل الآخر يكفي لإحداث نمط ظاهري سائد.