التغاير الأليلي في الأمراض الوراثية
التغاير الأليلي هو الحالة التي يمكن فيها للعديد من الطفرات المختلفة في الجين نفسه أن تسبب كل منها نفس الاضطراب (أو اضطرابًا ذا صلة). وهذا يعني أن جينًا مرضيًا واحدًا قد يحمل مئات أو آلاف المتغيرات المسببة للأمراض المميزة عبر الأفراد المصابين.
Definition
التغاير الأليلي هو حدوث أليلات متعددة مختلفة مسببة للمرض في موضع واحد، بحيث قد يحمل الأفراد المصابون المختلفون طفرات مختلفة في الجين نفسه ومع ذلك تظهر عليهم نفس الاضطراب.
Scope
يميز هذا المدخل التغاير الأليلي (طفرات مختلفة في جين واحد) عن تغاير الموضع (طفرات في جينات مختلفة تسبب اضطرابًا واحدًا)، ويوضح سبب نشوئه، ويشير إلى عواقبه على الاختبارات وعلاقات النمط الجيني بالنمط الظاهري. إنه موضوع مفاهيمي ضمن الاضطرابات أحادية الجين وليس إرشادًا سريريًا.
Core questions
- كيف يمكن للعديد من الطفرات المختلفة في جين واحد أن تسبب نفس المرض؟
- كيف يختلف التغاير الأليلي عن تغاير الموضع؟
- ماذا يعني التغاير الأليلي لاستراتيجية الفحص الجيني؟
- كيف يعقد التغاير الأليلي العلاقة بين النمط الجيني والنمط الظاهري؟
Key concepts
- أليلات مسببة للأمراض متعددة في موضع واحد
- المتغيرات الشائعة مقابل المتغيرات الخاصة (النادرة)
- الزيجوتية المركبة
- التمييز عن تغاير الموضع
- الآثار المترتبة على طرق الكشف عن المتغيرات
Mechanisms
نظرًا لأن العديد من التغيرات المختلفة في تسلسل الجين يمكن أن تعطل منتجه، فإن جينًا مرضيًا واحدًا عادةً ما يجمع طيفًا واسعًا من الأليلات المسببة للأمراض في المجتمع، بعضها شائع والعديد منها نادر أو خاص بالعائلات الفردية. أظهر التحليل الجيني للتليف الكيسي الذي أجراه كيريم وزملاؤه أليلًا واحدًا متكررًا لـ CFTR إلى جانب أدلة على متغيرات إضافية، ليصبح مثالًا قياسيًا للتغاير الأليلي. تساعد الفئة الوظيفية لكل أليل (فقدان الوظيفة، سائد سلبي، كسب الوظيفة)، كما صاغها ويلكي، في تفسير سبب تقارب الأليلات المختلفة في الجين نفسه على نمط ظاهري مشابه أو، على العكس، إنتاج أنماط ظاهرية متميزة. يفسر التغاير الأليلي أيضًا الزيجوتية المركبة (compound heterozygosity)، حيث يحمل الفرد المصاب أليلين طافرين مختلفين لنفس الجين.
Clinical relevance
التغاير الأليلي هو السبب في أن الاختبار الشامل لجين مرضي غالبًا ما يتطلب تسلسل الجين بأكمله بدلاً من فحص متغير واحد، ولماذا يجب أن يأخذ تفسير المتغيرات في الاعتبار العديد من التغيرات المحتملة. يوصف هنا لشرح تعقيد الجينات المسببة للأمراض وليس أساسًا لاختيار الاختبارات أو إدارة أي فرد.
History
مع تسلسل جينات الأمراض منذ أواخر الثمانينيات، أصبح من الواضح أن معظمها يحمل العديد من المتغيرات المسببة للأمراض المميزة بدلاً من طفرة متكررة واحدة. كان التليف الكيسي مثالًا مبكرًا ومؤثرًا، وقد أدى فهرسة المتغيرات الأليلية في موارد مثل OMIM وقواعد البيانات الخاصة بالمواقع إلى ترسيخ التغاير الأليلي كميزة روتينية للأمراض أحادية الجين.
Key figures
- Lap-Chee Tsui
- Batsheva Kerem
- Victor McKusick
- Andrew Wilkie
Related topics
Seminal works
- kerem-1989
- wilkie-1994
Frequently asked questions
- ما الفرق بين التغاير الأليلي وتغاير الموضع؟
- التغاير الأليلي يعني أن طفرات مختلفة داخل الجين نفسه تسبب المرض؛ بينما تغاير الموضع يعني أن طفرات في جينات مختلفة تسبب نفس الاضطراب السريري.
- لماذا يعتبر التغاير الأليلي مهمًا للاختبارات الجينية؟
- إذا كان الجين يمكن أن يحمل العديد من المتغيرات المسببة للأمراض المختلفة، فإن البحث عن طفرة محددة واحدة قد يفوت السبب، لذلك غالبًا ما يجب فحص الجين بأكمله.