الطفرات السائدة السلبية

تُنتج الطفرة السائدة السلبية ناتجًا جينيًا متغيرًا يتداخل مع وظيفة الناتج الطبيعي الذي ينتجه الأليل الآخر، بحيث يؤدي وجود نسخة طافرة واحدة إلى تعطيل الخلية على الرغم من وجود نسخة طبيعية. وهو أحد الأسباب الرئيسية التي تجعل المتغير الذي يؤدي إلى فقدان الجودة يتصرف بشكل سائد بدلاً من متنحٍ.

Definition

الطفرة السائدة السلبية هي متغير يعارض ناتجه أو يعطل ناتج الأليل الطبيعي، مما ينتج نمطًا ظاهريًا في الكائن المغاير الزيجوت يكون أكثر شدة من مجرد فقدان وظيفة أليل واحد.

Scope

يشرح هذا المدخل الآلية التي يقوم بها المنتج المعيب بـ 'تسميم' نشاط المنتج من النوع البري، والإعدادات الجزيئية التي يحدث فيها ذلك (خاصة البروتينات متعددة الوحدات)، وكيف يختلف التأثير السائد السلبي عن الفقدان البسيط للوظيفة وعن القصور الفرداني. إنه مدخل مفاهيمي ضمن اضطرابات الجين الواحد وليس إرشادات سريرية.

Core questions

• كيف يمكن لأليل طافر واحد أن يعطل الوظيفة بينما لا يزال الأليل الطبيعي موجودًا؟
• لماذا تكون البروتينات متعددة الوحدات معرضة بشكل خاص للتأثيرات السائدة السلبية؟
• كيف يختلف التأثير السائد السلبي عن القصور الفرداني؟

Key concepts

• تأثير البروتين السام
• مركبات البروتين متعددة الوحدات (قليلة الوحدات)
• تداخل الأليل من النوع البري
• المضاد الشكلي (تصنيفات طفرات مولر)
• التباين مع القصور الفرداني

Key theories

التعطيل السائد السلبي (المضاد الشكلي)

اقترح هيرسكوفيتز أن الوحدة الفرعية الطافرة المدمجة في مركب مع وحدات فرعية طبيعية يمكن أن تعطل التجمع، بحيث يؤدي أليل طافر واحد إلى تعطيل وظيفة الجين على الرغم من وجود أليل من النوع البري.

الأساس الجزيئي للسيادة

نظم ويلكي آليات الأمراض السائدة إلى جرعة جينية منخفضة (القصور الفرداني)، والتداخل السائد السلبي، واكتساب الوظيفة، مما يوفر إطارًا للتنبؤ بمتى يعمل الأليل الذي يؤدي إلى فقدان الجودة بشكل سائد.

Mechanisms

عندما يتجمع البروتين في مركب من عدة وحدات فرعية، فإن الوحدة الفرعية الطافرة التي تحتفظ بالقدرة على الانضمام إلى المركب ولكن لا تستطيع أداء الوظيفة يمكن أن تندمج جنبًا إلى جنب مع الوحدات الفرعية الطبيعية وتعطل الوحدة المجمعة. وصف هيرسكوفيتز هذا بأنه تعطيل وظيفي بواسطة أليل سائد سلبي وأشار إلى فائدته كأداة تجريبية بالإضافة إلى كونه آلية مرضية. وضع ويلكي ذلك ضمن الأسس الجزيئية للسيادة، مميزًا إياه عن القصور الفرداني (حيث يكون تنصيف المنتج الطبيعي غير كافٍ بحد ذاته) وعن اكتساب الوظيفة. في مصطلحات مولر الكلاسيكية، تُعد هذه الأليلات مضادة الشكل (antimorphic)، حيث تعمل ضد ناتج الأليل الطبيعي.

Clinical relevance

يساعد التعرف على آلية سائدة سلبية في تفسير سبب تسبب بعض الطفرات المتغايرة الزيجوت في المرض بينما قد لا يؤدي الفقدان الكامل لأليل واحد من نفس الجين إلى ذلك، ويوضح كيفية تفسير تأثيرات المتغيرات في البحث والتصنيف. هذه خلفية وصفية لآلية المرض وليست أساسًا لتشخيص أو علاج أي فرد.

History

قدم تصنيف هيرمان مولر للطفرات عام 1932 مفهوم المضاد الشكلي (antimorph) كأليل يعمل ضد النوع البري، متوقعًا فكرة السائد السلبي. بلور هيرسكوفيتز المفهوم في عام 1987، واصفًا كيف تقوم الأليلات السائدة السلبية بتعطيل وظيفة الجين ويمكن استغلالها تجريبيًا، ثم قام مراجعة ويلكي عام 1994 بدمجها في شرح عام لسبب كون الطفرات سائدة أو متنحية.

Key figures

• Ira Herskowitz
• Andrew Wilkie
• Hermann J. Muller

Seminal works

• herskowitz-1987
• wilkie-1994

Frequently asked questions

كيف تختلف الطفرة السائدة السلبية عن طفرة فقدان الوظيفة؟

المتغير البسيط الذي يؤدي إلى فقدان الوظيفة يزيل فقط نشاط هذا الأليل؛ أما المتغير السائد السلبي فينتج ناتجًا يتداخل بنشاط مع ناتج الأليل الطبيعي، لذا فإن التأثير المتغاير الزيجوت يكون أكبر من مجرد فقدان أليل واحد.

لماذا تتأثر البروتينات التي تعمل كمركبات بشكل أكبر؟

إذا تجمعت الوحدات الفرعية معًا، يمكن بناء وحدة فرعية طافرة واحدة في المركب وإفساده، لذا حتى مزيج 50:50 من الوحدات الفرعية الطبيعية والطافرة يترك عددًا قليلاً من المركبات الوظيفية بالكامل.