الأمراض الوراثية أحادية الجين

الأمراض الوراثية أحادية الجين هي اضطرابات تنتج بشكل أساسي عن طفرة في جين واحد، مما يؤدي إلى أنماط وراثية تتبع قوانين مندل. وتشمل الحالات السائدة الجسدية، والمتنحية الجسدية، والمرتبطة بالكروموسوم X، بالإضافة إلى الاضطرابات الناتجة عن طفرة في الحمض النووي للميتوكوندريا. على الرغم من أن كل اضطراب فردي نادر عادةً، إلا أنها مجتمعة تؤثر على نسبة كبيرة من الأشخاص وكانت محورية في فهم كيفية إنتاج النمط الجيني للنمط الظاهري.

Definition

المرض أحادي الجين (أحادي الجين، المندلي) هو اضطراب ناتج بشكل رئيسي عن طفرة في جين واحد، ينتقل بنمط وراثي يمكن التعرف عليه — سائد جسدي، متنحٍ جسدي، مرتبط بالكروموسوم X، أو (بالنسبة لجينات الميتوكوندريا) أمومي — حيث يكون الخلل الجيني هو المحدد الرئيسي للنمط الظاهري.

Scope

يغطي هذا الموضوع الأنماط الرئيسية للوراثة أحادية الجين، ومفاهيم النفاذية والتعبيرية، والتمييز بين الطفرة الموروثة والطفرة الجديدة (de novo)، وكيف ينتج منتج جيني واحد متغير المرض. وهو مؤطر كمرجع في علم الأمراض وعلم الوراثة؛ ولا يقدم استشارات وراثية، أو نصائح لاختبار الحامل، أو إدارة لأي حالة محددة.

Core questions

• كيف تنشأ أنماط الوراثة السائدة الجسدية، والمتنحية الجسدية، والمرتبطة بالكروموسوم X من موقع الأليل الطافر وسيادته؟
• لماذا تظهر بعض الاضطرابات أحادية الجين نفاذية غير كاملة أو تعبيرية متغيرة؟
• كيف تنتج الطفرة الجديدة (de novo) اضطرابًا أحادي الجين لدى طفل من أبوين غير مصابين؟
• كيف تشكل وظيفة البروتين المتأثر (إنزيم، هيكلي، مستقبل) آلية المرض؟

Key concepts

• الوراثة المندلية
• الانتقال السائد والمتنحي الجسدي
• الوراثة المرتبطة بالكروموسوم X
• النفاذية والتعبيرية
• طفرة فقدان الوظيفة مقابل طفرة اكتساب الوظيفة
• الطفرة الجديدة (de novo)
• تغاير الموضع والأليلات
• وراثة الميتوكوندريا (الأمومية)

Mechanisms

تؤدي الطفرة في جين واحد إلى تغيير كمية أو وظيفة منتجه البروتيني. تقلل طفرات فقدان الوظيفة النشاط أو تلغيه وهي عادةً متنحية (يلزم وجود أليلين معيبين للمرض) ولكن يمكن أن تكون سائدة عندما تكون نسخة وظيفية واحدة غير كافية (نقص الفردانية)؛ يمكن أن تسبب طفرات اكتساب الوظيفة أو الطفرات السلبية السائدة المرض بوجود أليل واحد متغير. يتبع نمط الوراثة موقع الجين (كروموسوم جسدي مقابل كروموسوم X) وعلاقة السيادة للأليل الطافر. تنشأ بعض الاضطرابات بشكل جديد (de novo) من طفرات جديدة، وهو سبب معترف به بشكل متزايد للأمراض الشديدة المبكرة الظهور. تنتقل طفرات جينوم الميتوكوندريا وراثيًا من الأم وتظهر تأثيرات عتبة من التغاير البلازمي.

Clinical relevance

توضح الاضطرابات أحادية الجين الارتباط الأكثر مباشرة بين النمط الجيني والنمط الظاهري وتشكل أساس الكثير من علم الوراثة السريري وعلم أمراض الأخطاء الوراثية الخلقية. يصف هذا المدخل الوراثة والآلية للتوجيه؛ وهو ليس أساسًا لتشخيص أو استشارة أو علاج أي فرد أو عائلة.

Epidemiology

تم فهرسة الآلاف من الاضطرابات أحادية الجين (على سبيل المثال في OMIM)، وعلى الرغم من أن كل منها نادر عادةً، إلا أنها معًا تشكل سببًا مهمًا لأمراض الطفولة والأمراض الوراثية. تساهم الطفرات الجديدة (de novo) بشكل كبير في الاضطرابات المتفرقة الشديدة، بما في ذلك العديد من متلازمات الإعاقة الذهنية والنمو.

History

ربط مفهوم جارود للأخطاء الأيضية الخلقية (1908) لأول مرة الوراثة المندلية بالمرض الكيميائي الحيوي، بناءً على قوانين مندل. وقد أدى فهرسة ماكوسيك للأنماط الظاهرية المندلية، التي تم إضفاء الطابع الرسمي عليها باسم OMIM، إلى تنظيم هذا المجال، وقد أدى التسلسل الحديث إلى توسيع الفهرس وكشف الدور الرئيسي للطفرات الجديدة (de novo) في الاضطرابات المتفرقة الشديدة.

Key figures

• Gregor Mendel
• Archibald Garrod
• Victor McKusick
• Joris Veltman

Seminal works

• garrod-1908
• mckusick-2007
• veltman-2012-mono

Frequently asked questions

ما الذي يجعل المرض 'أحادي الجين'؟

المرض أحادي الجين هو مرض يهيمن سببه على طفرة في جين واحد، لذلك يميل إلى اتباع نمط وراثي واضح في العائلات. وهذا يتناقض مع الأمراض متعددة العوامل، حيث تساهم العديد من الجينات والعوامل البيئية بتأثير صغير.

هل يمكن أن يظهر اضطراب أحادي الجين لدى طفل والديه غير مصابين؟

نعم. قد يرث الطفل أليلين متنحيين من أبوين حاملين غير مصابين، أو قد ينتج الاضطراب عن طفرة جديدة (de novo) نشأت حديثًا في البويضة أو الحيوان المنوي أو الجنين المبكر وهي غائبة في كلا الوالدين.