علم الأدوية والسمية للمخدر الموضعي

المخدرات الموضعية هي أدوية تمنع توصيل الأعصاب بشكل عكسي عن طريق التأثير على قنوات الصوديوم المبوبة بالجهد. تتحكم كيمياؤها — وهي حلقة عطرية مرتبطة بمجموعة أمين بواسطة رابطة إستر أو أميد — في فعاليتها، وبداية تأثيرها، ومدتها، واستقلابها، بينما يكمن امتصاصها الجهازي وراء الخطر الرئيسي لهذه الفئة: السمية الجهازية للمخدر الموضعي (LAST).

Definition

المخدرات الموضعية هي عوامل تنتج حصارًا عكسيًا لتوصيل النبضات في الألياف العصبية عن طريق الارتباط بقنوات الصوديوم المبوبة بالجهد، وتصنف حسب رابطها الوسيط إلى أنواع الإستر والأميد.

Scope

يتناول هذا المدخل الأساس الهيكلي-النشاطي لعمل المخدر الموضعي، وتصنيف الإستر مقابل الأميد، والخصائص الفيزيائية الكيميائية التي تشكل بداية التأثير ومدته، والفيزيولوجيا المرضية والتعرف على السمية الجهازية. وهو مرجع ومعالجة تعليمية لعلم الأدوية؛ ولا يقدم تعليمات للجرعات، أو اختيار الدواء، أو العلاج.

Key concepts

• رابطة الإستر مقابل الأميد
• حصار قنوات الصوديوم المبوبة بالجهد
• الذوبانية في الدهون والفعالية
• pKa وبداية التأثير
• الارتباط بالبروتين والمدة
• الحصار المعتمد على الاستخدام (الطورية)
• السمية الجهازية للمخدر الموضعي (LAST)
• السمية القلبية والجهاز العصبي المركزي
• المستحلب الدهني كإنقاذ من السمية

Mechanisms

تنتشر المخدرات الموضعية عبر غشاء العصب في شكلها غير المشحون، ثم، في شكلها الكاتيوني، ترتبط بالمسام الداخلية لقنوات الصوديوم المبوبة بالجهد، مما يمنع تدفق الصوديوم اللازم لنشر جهد الفعل (Miller's Anesthesia). تؤثر نسبة الدواء غير المشحون عند درجة حموضة الأنسجة (التي يحددها pKa الدواء) على بداية التأثير، وتؤثر قابلية الذوبان في الدهون على الفعالية، ويؤثر الارتباط بالبروتين على المدة. يكون الارتباط أكبر عندما تكون القنوات مفتوحة أو غير نشطة، مما يعطي حصارًا يعتمد على التردد أو الاستخدام. عندما ترتفع تركيزات البلازما — من خلال الحقن العرضي داخل الأوعية الدموية أو الامتصاص الجهازي المفرط — فإن نفس تأثيرات قناة الصوديوم، جنبًا إلى جنب مع التأثيرات على القنوات الأخرى وعلى استقلاب الميتوكوندريا، تنتج سمية جهازية تؤثر على الجهاز العصبي المركزي والجهاز القلبي الوعائي (Neal 2018; Gitman 2018).

Clinical relevance

يعد فهم علم الأدوية للمخدر الموضعي أساسًا للاستخدام الآمن لكل تقنية إقليمية وهو أمر أساسي للتعرف على السمية الجهازية والاستجابة لها. يصف هذا المدخل المبادئ الدوائية والسمية كمعرفة مرجعية؛ وهو ليس دليلاً لاختيار الدواء، أو الجرعات، أو الإدارة السريرية لأي مريض فردي.

Epidemiology

السمية الجهازية للمخدر الموضعي هي مضاعفة غير شائعة ولكنها خطيرة للتخدير الإقليمي. تشير بيانات تقارير الحالات والسجلات الملخصة في إرشادات الجمعيات إلى أن العروض السريرية قد تغيرت بمرور الوقت وأن التعرف الفوري جنبًا إلى جنب مع العلاج بالمستحلب الدهني يرتبط بالتعافي في العديد من الحالات المبلغ عنها (Gitman 2018; Neal 2018).

Evidence & guidelines

نشرت الجمعية الأمريكية للتخدير الإقليمي وعلاج الألم إرشادات ممارسة متتالية حول السمية الجهازية للمخدر الموضعي (Neal 2010; Neal 2018)، حيث قامت بتجميع تقارير الحالات، وبيانات السجلات، والأدلة التجريبية حول الوقاية، والتعرف، ودور إنقاذ المستحلب الدهني. تظل هذه هي المراجع التوافقية الرئيسية للموضوع.

History

بدأت هذه الفئة بالكوكايين، وهو إستر استخدم لأول مرة كمخدر موضعي في ثمانينيات القرن التاسع عشر، تلاه البروكائين وعوامل الإستر الأخرى ثم المخدرات الموضعية من نوع الأميد، التي أصبحت سائدة بسبب استقرارها وانخفاض احتمالية الحساسية (Miller's Anesthesia). أدى التعرف على السمية القلبية مع العوامل القوية طويلة المفعول، والاكتشاف اللاحق بأن المستحلب الدهني الوريدي يمكن أن يعكس السمية الشديدة، إلى إعادة تشكيل ممارسات السلامة وأثر في الإرشادات الحديثة (Neal 2018).

Seminal works

• neal-2018-last
• gitman-2018-last
• neal-2010-last

Frequently asked questions

ما الفرق بين المخدرات الموضعية من نوع الإستر والأميد؟

تختلف في الرابطة الكيميائية التي تربط الأجزاء العطرية والأمينية من الجزيء. يتم استقلاب الإسترات في البلازما بواسطة الكولينستراز، بينما يتم استقلاب الأميدات في الكبد؛ وتختلف الفئات أيضًا في استقرارها النموذجي وإمكانية إحداث الحساسية.

ما هي السمية الجهازية للمخدر الموضعي؟

هي تفاعل سمي يحدث عندما تصل المخدرات الموضعية إلى تركيزات عالية في مجرى الدم، مما ينتج عنه تأثيرات على الجهاز العصبي المركزي والجهاز القلبي الوعائي. توصف هنا كمفهوم مرجعي، وليس كإرشاد لإدارة أي مريض معين.