الطفرات الهدامة (Nonsense) وطفرات إزاحة الإطار (Frameshift)

تميل كل من الطفرات الهدامة (nonsense) وطفرات إزاحة الإطار (frameshift) إلى تقصير البروتين. تحوّل الطفرة الهدامة كودونًا لحمض أميني إلى كودون توقف مبكر، بينما تؤدي طفرة إزاحة الإطار، الناتجة عن إدخال أو حذف عدد من القواعد غير القابلة للقسمة على ثلاثة، إلى إزاحة إطار القراءة بحيث تُقرأ الكودونات اللاحقة بشكل خاطئ ويتم الوصول عادةً إلى توقف مبكر. كلاهما آليتان شائعتان لفقدان الوظيفة في الأمراض الوراثية.

Definition

الطفرة الهدامة هي تغيير يحوّل كودونًا حسيًا إلى كودون توقف، مما ينهي الترجمة مبكرًا؛ وطفرة إزاحة الإطار هي إدخال أو حذف لعدد من النيوكليوتيدات ليس مضاعفًا للعدد ثلاثة، مما يزيح إطار القراءة اللاحق وينتج عادةً كودون توقف مبكر.

Scope

يغطي هذا الموضوع آليتين مسببتين للتقصير: الاستبدالات الهدامة (nonsense substitutions) التي تُدخل كودون إنهاء مبكر، والإدخالات أو الحذف الصغيرة التي تُزيح إطار القراءة الترجمي. ويتناول العواقب المشتركة اللاحقة لهما — الإنهاء المبكر، الذي غالبًا ما يتبعه تحلل الرنا الرسول بوساطة الطفرات الهدامة (nonsense-mediated decay) — وكيفية تفسير المتغيرات المسببة للتقصير. هذا الموضوع هو مدخل مرجعي، وليس إرشادًا سريريًا؛ وتُغطى الاستبدالات أحادية القاعدة التي تحافظ على الإطار ضمن الطفرات النقطية (point mutations).

Key concepts

• كودون الإنهاء المبكر
• إطار القراءة
• إدخال/حذف (indel)
• تحلل الرنا الرسول بوساطة الطفرات الهدامة (NMD)
• فقدان الوظيفة
• متغير مسبب للتقصير
• نقص الفردانية (Haploinsufficiency)

Mechanisms

تُنشئ الطفرة الهدامة كودون إنهاء مبكرًا مباشرةً من خلال استبدال قاعدة. تنشأ طفرة إزاحة الإطار عندما يؤدي إدخال أو حذف طوله ليس مضاعفًا للعدد ثلاثة إلى تغيير تجميع النيوكليوتيدات في كودونات، بحيث يُقرأ كل ما يلي في إطار مختلف وعادةً ما يُصادف كودون توقف بعد فترة وجيزة. في كلتا الحالتين، غالبًا ما تكون النتيجة بروتينًا مقطوعًا أو غير وظيفي. يتم التعرف على العديد من النسخ التي تحمل كودون إنهاء مبكر وتحللها آلية تحلل الرنا الرسول بوساطة الطفرات الهدامة (NMD)، وهي مسار مراقبة يقلل من إنتاج البروتينات المقطوعة التي قد تكون ضارة (Kervestin & Jacobson, 2012). يعتمد عمل NMD على موقع التوقف المبكر بالنسبة لميزات مثل آخر وصلة بين إكسون وإكسون (exon-exon junction)، مما يؤثر على ما إذا كان المتغير المسبب للتقصير يسبب فقدان الوظيفة أو منتجًا متغيرًا متبقيًا.

Clinical relevance

غالبًا ما تُصنف المتغيرات الهدامة ومتغيرات إزاحة الإطار على أنها من المحتمل أن تسبب فقدان الوظيفة، وفي الجينات التي يكون فيها فقدان الوظيفة آلية مرضية راسخة، تحمل وزنًا قويًا نحو الإمراضية في أطر التفسير. يمكن تعديل تأثيرها بواسطة NMD وبواسطة موقع التغيير داخل الجين. يصف هذا الموضوع كيفية التعرف على هذه المتغيرات وتسميتها ووزنها، ولا يشكل أساسًا لقرارات التشخيص أو العلاج الفردية.

Evidence & guidelines

يعتبر إطار عمل ACMG/AMP (Richards et al., 2015) المتغيرات الصفرية المتوقعة (بما في ذلك التغيرات الهدامة وتغيرات إزاحة الإطار) دليلًا قويًا على الإمراضية في الجينات التي يكون فيها فقدان الوظيفة آلية معروفة، مع تحذيرات بشأن موقع المتغير و NMD؛ وتوحد تسمية HGVS (den Dunnen et al., 2016) كيفية وصف هذه التغييرات.

Debates

هل تتصرف جميع المتغيرات المسببة للتقصير كأليلات عديمة الوظيفة (null alleles)؟

قد تؤدي المتغيرات المسببة للتقصير بالقرب من النهاية 3' للجين، أو في الإكسون الأخير، أو في النسخ التي تفلت من تحلل الرنا الرسول بوساطة الطفرات الهدامة، إلى بروتين مقطوع وظيفي جزئيًا أو مستقر بدلاً من فقدان كامل للوظيفة، لذا فإن موقع التوقف المبكر مهم للتفسير.

Seminal works

• kervestin-2012
• richards-2015

Frequently asked questions

لماذا تُنشئ طفرة إزاحة الإطار عادةً كودون توقف مبكرًا؟

يؤدي إزاحة إطار القراءة إلى تغيير كيفية تجميع جميع النيوكليوتيدات اللاحقة في كودونات، مما ينتج تسلسلًا جديدًا عشوائيًا بشكل أساسي حيث يُصادف عادةً أحد كودونات التوقف الثلاثة ضمن مسافة قصيرة.

ما هو تحلل الرنا الرسول بوساطة الطفرات الهدامة؟

هو مسار مراقبة خلوي يكتشف الرنا الرسول الذي يحمل كودون إنهاء مبكر ويحلله، مما يقلل من إنتاج البروتينات المقطوعة وبالتالي يؤثر على عواقب المتغيرات الهدامة ومتغيرات إزاحة الإطار.