تغير الحرائك الدوائية في الأمراض (القصور الكلوي/الكبدي)
يُعد القصور الكلوي والكبدي من أكثر حالات فشل الأعضاء التي تُحدث تغيرات متوقعة في الحرائك الدوائية. ونظرًا لأن الكلى والكبد هما المساران الرئيسيان في الجسم للتخلص من الأدوية ومستقلباتها، فإن انخفاض وظيفة الكلى أو الكبد يقلل من التصفية، ويطيل عمر النصف، ويمكن أن يزيد من التعرض للدواء - كما أن القصور يغير أيضًا توزيع الدواء وأيضه من خلال تأثيرات ثانوية على ارتباط البروتين، وتوازن السوائل، وتدفق الدم.
Definition
يشير تغير الحرائك الدوائية في الأمراض إلى التغيرات المنهجية في امتصاص الدواء وتوزيعه وأيضه وإزالته الناتجة عن خلل الأعضاء - بشكل رئيسي القصور الكلوي والكبدي - مما يقلل من التصفية ويعدل التعرض للدواء مقارنة بالأشخاص ذوي وظائف الأعضاء الطبيعية.
Scope
يغطي هذا الموضوع كيفية تأثير ضعف وظائف الكلى والكبد على امتصاص الأدوية وتوزيعها وأيضها وإزالتها: انخفاض التصفية الكلوية للأدوية والمستقلبات النشطة؛ وانخفاض الأيض الكبدي وتغير الاستخلاص في المرور الأول؛ والتأثيرات غير المباشرة لأمراض الأعضاء على ارتباط بروتينات البلازما، وحجم التوزيع، وتعبير الناقلات والإنزيمات. وهو موضوع مرجعي ميكانيكي ولا يقدم قواعد للجرعات.
Core questions
- كيف يغير انخفاض وظائف الكلى تصفية الأدوية والمستقلبات التي يتم إزالتها كلوياً؟
- كيف يغير القصور الكبدي أيض الدواء والاستخلاص في المرور الأول؟
- كيف تغير أمراض الأعضاء ارتباط البروتين وحجم التوزيع؟
- لماذا يكون تأثير القصور أكبر لبعض الأدوية منه للبعض الآخر؟
Key concepts
- التصفية الكلوية والترشيح الكبيبي
- التصفية الكبدية ونسبة الاستخلاص
- الأيض في المرور الأول
- تراكم المستقلبات النشطة والسامة
- تغيرات ارتباط بروتينات البلازما
- تحولات حجم التوزيع
- إطالة عمر النصف
Mechanisms
تقوم الكلى بتصفية العديد من الأدوية والمستقلبات القابلة للذوبان في الماء عن طريق الترشيح الكبيبي والنقل الأنبوبي، لذا فإن انخفاض معدل الترشيح الكبيبي يقلل من التصفية الكلوية ويمكن أن يسمح للمستقلبات النشطة أو السامة بالتراكم (Hartmann et al., 2010). يقوم الكبد بتصفية الأدوية عن طريق الأيض والإفراز الصفراوي؛ ويقلل القصور الكبدي من قدرة الإنزيمات الأيضية، ومن خلال تقليل تدفق الدم البابي وتعطيل البنية الجيبية، يغير الاستخلاص في المرور الأول بحيث قد تزداد التوافر البيولوجي الفموي للأدوية ذات الاستخلاص العالي (Verbeeck, 2008). كما أن كلا المرضين يغيران تركيزات بروتينات البلازما وارتباطها، ويُحدثان تحولاً في توازن السوائل وحجم التوزيع، ويمكن أن يعدلا تعبير الإنزيمات الأيضية والناقلات، بحيث تعكس تغيرات التعرض مزيجًا من انخفاض التصفية وتغير التوزيع (Wilkinson, 2005).
Clinical relevance
يُعد القصور الكلوي والكبدي من أكثر الأسباب شيوعًا لاختلاف التعرض للدواء عن البالغين النموذجيين، مما يجعلهما محوريين في تقييم الأدلة ومتطلبات الدراسات التنظيمية لضعف الأعضاء. يشرح هذا المدخل التغيرات في التخلص من الدواء كمرجع وتعليم؛ ويصف الآليات وليس أساسًا لتحديد الجرعات أو قرارات العلاج الفردية.
Evidence & guidelines
يعتمد الفهم هنا على مراجعات علم الأدوية السريري للتخلص من الدواء في حالات ضعف الأعضاء. تتطلب السلطات التنظيمية وتقدم إرشادات لدراسات الحرائك الدوائية المخصصة للقصور الكلوي والكبدي أثناء تطوير الدواء، والتي تميز كيفية تأثير القصور على التعرض لدواء معين.
History
منذ سبعينيات القرن الماضي فصاعدًا، أثبت علم الأدوية السريري أن فشل الأعضاء يغير بشكل منهجي التعامل مع الأدوية، مع توثيق الأيض الكبدي في المرور الأول في أمراض الكبد والإزالة الكلوية في الفشل الكلوي كآليات رئيسية. يدعم هذا العمل التوقع الحديث بأن يتم توصيف الأدوية في حالات القصور الكلوي والكبدي.
Key figures
- Roger K. Verbeeck
- Frieder Keller
- Grant R. Wilkinson
Related topics
Seminal works
- verbeeck-2008
- hartmann-2010
- wilkinson-2005
Frequently asked questions
- لماذا يزيد القصور الكلوي أو الكبدي من التعرض للدواء؟
- هذه الأعضاء هي المسارات الرئيسية للتخلص من الأدوية؛ وعندما تنخفض وظيفتها، تنخفض التصفية ويطول عمر النصف، وبالتالي فإن جرعة معينة تنتج تركيزات أعلى وأطول للدواء.
- هل يؤثر القصور على كل دواء بالتساوي؟
- لا. يكون التأثير أكبر بالنسبة للأدوية التي تعتمد بشكل كبير على العضو المصاب في التخلص منها، وأصغر بالنسبة للأدوية التي يتم تصفيتها بشكل رئيسي عن طريق العضو الآخر أو عن طريق مسارات لا يؤثر عليها المرض.