إزالة الدواء وتصفيته
إزالة الدواء هي التخلص غير القابل للعكس من الدواء من الجسم، وتحدث من خلال الأيض (التحول الحيوي الكبدي بشكل رئيسي) والإفراز (الكلوي والصفراوي بشكل رئيسي). مقياسها الكمي المركزي هو التصفية - حجم البلازما الذي يتم تخليصه من الدواء بفعالية لكل وحدة زمنية. التصفية، جنبًا إلى جنب مع حجم التوزيع، هي إحدى المعلمتين الأساسيتين في الحرائك الدوائية والمحدد الرئيسي للتعرض في الحالة الثابتة الذي يتم تحقيقه عند معدل جرعة معين.
Definition
التصفية هي ثابت التناسب الذي يربط معدل إزالة الدواء بتركيز البلازما؛ وبالمثل، هي حجم البلازما الذي يتم إزالة الدواء منه بالكامل لكل وحدة زمنية، والتصفية الكلية هي مجموع التصفية بواسطة كل عضو مزيل.
Scope
يغطي هذا الموضوع المسارات العضوية والإنزيمية لإزالة الدواء، ومفهوم التصفية وقابليتها للجمع، والتمييز بين التصفية الجوهرية وتصفية الأعضاء، وتأثير ارتباط بروتين البلازما وتدفق الدم. يتم تأطيره كموضوع حرائكي دوائي وكيميائي فيزيائي، وليس كإرشادات للجرعات.
Core questions
- بأي طرق يتم إزالة الدواء من الجسم؟
- كيف تُعرّف التصفية، ولماذا هي المعلمة الرئيسية للتعرض في الحالة الثابتة؟
- كيف تتحد التصفية الجوهرية، وارتباط البروتين، وتدفق الدم في الأعضاء لتحديد تصفية العضو؟
Key concepts
- التصفية الكلية (الجهازية)
- التصفية الكبدية
- التصفية الكلوية
- التصفية الجوهرية
- نسبة الاستخلاص
- الإزالة المحدودة بالتدفق مقابل الإزالة المحدودة بالقدرة
- الإزالة من الدرجة الأولى مقابل الإزالة من الدرجة الصفرية (القابلة للتشبع)
- الكسر الحر والارتباط الميكروسومي
Key theories
- نموذج الكبد جيد التحريك (توازن وريدي) للتصفية الكبدية
- توصف التصفية الكبدية عادةً كدالة لتدفق الدم الكبدي، والكسر غير المرتبط من الدواء، والتصفية الجوهرية؛ يوضح النموذج سبب كون الأدوية عالية الاستخلاص محدودة بالتدفق بينما الأدوية منخفضة الاستخلاص محدودة بالتصفية الجوهرية والارتباط، ويدعم التنبؤ بالتصفية من البيانات في المختبر.
Mechanisms
يتم إزالة الدواء عندما يتم تحويله كيميائيًا (أيضه) أو إزالته فيزيائيًا (إفرازه). يقوم الكبد بتحويل العديد من الأدوية حيويًا عبر السيتوكروم P450 والإنزيمات المقترنة؛ وتقوم الكلى بإفراز الدواء ومستقلباته عن طريق الترشيح والإفراز وإعادة الامتصاص؛ ويوفر الصفراء مسارًا إضافيًا. مساهمة كل عضو هي تصفيته، وتضاف هذه لتكوين التصفية الكلية. بالنسبة للكبد، يمكن ربط التصفية بتدفق الدم، والكسر الحر من الدواء، والقدرة الأيضية الجوهرية: الأدوية ذات الاستخلاص العالي تكون محدودة بشكل رئيسي بتدفق الدم، بينما الأدوية ذات الاستخلاص المنخفض حساسة للتغيرات في ارتباط البروتين ونشاط الإنزيم. يجب تصحيح التصفية الجوهرية الظاهرة المقاسة في المختبر للارتباط غير النوعي في الفحص للتنبؤ بالسلوك في الجسم الحي (Austin, 2002). يتم إزالة معظم الأدوية بحركية من الدرجة الأولى، ولكن العمليات القابلة للتشبع يمكن أن تنتج إزالة من الدرجة الصفرية تعتمد على الجرعة. عبر العديد من الأدوية، تختلف التصفية الكلية على نطاق واسع وترتبط بالخصائص الفيزيائية الكيميائية والارتباطية (Obach, 2008).
Clinical relevance
التصفية هي المعلمة التي تحكم مفهوميًا معدل الجرعة الصيانة اللازمة للحفاظ على تعرض معين في الحالة الثابتة، وتغيرات التصفية (على سبيل المثال مع وظيفة الأعضاء أو التفاعلات الدوائية) تغير هذا التعرض. يشرح هذا المدخل المفهوم ومحدداته على مستوى مرجعي وليس أساسًا لتحديد الجرعات أو قرارات العلاج الفردية.
Evidence & guidelines
يعد الاستقراء في المختبر-في الجسم الحي للتصفية من فحوصات الاستقرار الأيضي جزءًا قياسيًا من تطوير الأدوية، بشرط مراعاة ارتباط الفحص (Austin, 2002). توثق خلاصات المعلمات الحرائكية الدوائية البشرية النطاق المرصود لقيم التصفية وعلاقاتها، مما يدعم التوقعات أثناء توصيف المرشح (Obach, 2008; Rowland & Tozer, 2011).
History
تم اعتماد مفهوم التصفية من فسيولوجيا الكلى في الحرائك الدوائية في القرن العشرين وتم تطويره إلى إطار موحد يربط تدفق الدم في الأعضاء، والارتباط، والقدرة الأيضية الجوهرية، وتم إضفاء الطابع الرسمي عليه في نصوص مثل Gibaldi و Perrier (1982). ركز العمل اللاحق على التنبؤ بالتصفية من البيانات الأيضية في المختبر، بما في ذلك تصحيحات ارتباط الفحص (Austin, 2002)، وعلى رسم خرائط التصفية عبر مجموعات بيانات الأدوية الكبيرة (Obach, 2008).
Key figures
- Malcolm Rowland
- Thomas Tozer
- R. Scott Obach
- Robert Austin
- Milo Gibaldi
Related topics
Seminal works
- gibaldi-perrier-1982
- austin-2002
- obach-2008
Frequently asked questions
- ما هي تصفية الدواء؟
- التصفية هي حجم البلازما الذي يتم إزالة الدواء منه بالكامل لكل وحدة زمنية. تلخص كفاءة الجسم الكلية في إزالة الدواء، وتحدد، جنبًا إلى جنب مع حجم التوزيع، عمر النصف للدواء.
- ما الفرق بين التصفية الجوهرية وتصفية العضو؟
- تعكس التصفية الجوهرية القدرة الأيضية الكامنة لإنزيمات العضو في غياب قيود تدفق الدم والارتباط. تصفية العضو هي ما يتم تحقيقه فعليًا في الجسم، حيث يحد تدفق الدم إلى العضو والكسر غير المرتبط من الدواء أيضًا من الإزالة.