الجرعات في حالات القصور الكلوي والكبدي
تتعلق الجرعات في حالات القصور الكلوي والكبدي بكيفية تأثير أمراض الكلى أو الكبد - وهما العضوان الرئيسيان في الجسم لإزالة الأدوية - على التعرض الدوائي والمبادئ المستخدمة لتكييف العلاج. عندما تتأثر وظيفة عضو الإزالة، تتراكم الأدوية والمستقلبات النشطة التي تعتمد عليه، مما يزيد من خطر السمية ما لم يتم توقع التعرض بناءً على قياس وظيفة العضو. يربط هذا الموضوع المؤشرات البديلة مثل معدل الترشيح الكبيبي المقدر بالتغيرات المتوقعة في التصفية.
Definition
دراسة كيفية تأثير ضعف وظائف الكلى أو الكبد على الحرائك الدوائية (pharmacokinetics) للأدوية ومستقلباتها، والمبادئ - المستنيرة بمؤشرات وظائف الأعضاء - المستخدمة لتعديل التعرض الدوائي لدى المرضى المتأثرين.
Scope
يغطي هذا المدخل كيفية تأثير القصور الكلوي والكبدي على تصفية الأدوية وتوزيعها وارتباطها بالبروتين؛ وتقدير وظائف الكلى المستخدم لتوقع التغيرات في التصفية الكلوية؛ والمشكلة الأكثر صعوبة نسبيًا في التنبؤ بالتصفية الكبدية؛ والأساس المفاهيمي لتعديل الجرعات. وهو عبارة عن نظرة عامة مرجعية على علم الأدوية الأساسي ولا يقدم جرعات أو تعليمات لتعديل الجرعات.
Core questions
- كيف يغير القصور الكلوي تصفية الأدوية والمستقلبات النشطة التي يتم إزالتها كلوياً؟
- كيف يغير القصور الكبدي استقلاب الدواء، وارتباط البروتين، والاستخلاص في المرور الأول؟
- كيف تُستخدم مؤشرات وظائف الكلى (معدل الترشيح الكبيبي المقدر، تصفية الكرياتينين) لتوقع التصفية المتغيرة؟
- لماذا يصعب التنبؤ بالتصفية الكبدية من مؤشر مخبري واحد مقارنة بالتصفية الكلوية؟
Key concepts
- التصفية الكلوية والكسر من الدواء الذي يتم إزالته دون تغيير
- تراكم المستقلبات النشطة في القصور الكلوي
- معدل الترشيح الكبيبي المقدر وتصفية الكرياتينين
- التصفية الكبدية، نسبة الاستخلاص، واستقلاب المرور الأول
- ارتباط البروتين وتركيز الدواء الحر في أمراض الأعضاء
- تصنيف تشايلد-بوغ (Child-Pugh) لخلل الوظائف الكبدية
- جرعة التحميل مقابل جرعة الصيانة في حالات القصور
Mechanisms
تقوم الكلى والكبد بتصفية معظم الأدوية، لذا فإن مرض أي من العضوين يميل إلى تقليل الإزالة وزيادة التعرض. في حالات القصور الكلوي، تتراكم الأدوية والمستقلبات النشطة التي يتم تصفيتها بشكل أساسي عن طريق الكلى بما يتناسب مع فقدان الترشيح؛ ويتم توقع المدى من تقديرات وظائف الكلى مثل تصفية الكرياتينين (Cockcroft and Gault) أو معدل الترشيح الكبيبي المقدر من الكرياتينين المعياري (Levey and colleagues). يعتبر القصور الكبدي أكثر تعقيدًا: يصف فيربيك (Verbeeck) كيف يقلل تليف الكبد من كتلة الخلايا الكبدية الوظيفية ونشاط الإنزيمات الأيضية، ويغير تدفق الدم الكبدي والاستخلاص في المرور الأول، ويخفض تخليق بروتينات البلازما، بحيث يمكن أن تتغير التصفية الأيضية، والتوافر البيولوجي، ونسبة الدواء المرتبط إلى الحر في وقت واحد وفي اتجاهات متوازنة. نظرًا لعدم وجود قيمة مخبرية واحدة تلخص قدرة الكبد على التعامل مع الأدوية كما تلخص تقديرات الترشيح التصفية الكلوية، فإن التنبؤ بالتعرض في أمراض الكبد أصعب بطبيعته. يقدم رولاند وتوزر (Rowland and Tozer) مبادئ التصفية والتوزيع التي تربط هذه التغيرات العضوية بالتركيزات المتوقعة للدواء، بما في ذلك التمييز بين جرعات التحميل (التي تعتمد على حجم التوزيع) وجرعات الصيانة (التي تعتمد على التصفية).
Clinical relevance
يستند هذا الموضوع إلى التقييم الحذر لكيفية تأثير ضعف الأعضاء على الأدوية والأساس المنطقي وراء إرشادات تعديل الجرعات. ويصف الاستدلال الدوائي الذي يربط وظيفة العضو بالتعرض الدوائي ويدعم القراءة النقدية للأدلة؛ ولا يقدم جرعات، أو قواعد لتعديل الجرعات، أو نصائح علاجية، ولا يحل محل الإرشادات السريرية الحالية.
Epidemiology
يعد القصور الكلوي والكبدي شائعًا بين المرضى المقيمين في المستشفيات وكبار السن، وغالبًا ما تكون الأدوية التي يتم تصفيتها بواسطة العضو المصاب متورطة في الأحداث الضائرة عندما لا يتم توقع التعرض. تتطلب الهيئات التنظيمية دراسات حركية دوائية مخصصة في حالات القصور الكلوي والكبدي للعديد من الأدوية الجديدة لتوفير معلومات للملصقات.
History
تقدمت الدراسة الكمية للجرعات في حالات ضعف الأعضاء مع نضوج الحرائك الدوائية السريرية. قدمت معادلة كوكروفت-جولت (Cockcroft-Gault) عام 1976 تقديرًا بسيطًا لتصفية الكرياتينين بجانب السرير، والذي أصبح محوريًا لتعديل الجرعات الكلوية، ثم قامت المعادلات اللاحقة من دراسة تعديل النظام الغذائي في أمراض الكلى (Modification of Diet in Renal Disease) بتحسين تقدير معدل الترشيح الكبيبي من الكرياتينين المعياري. وظلت الجرعات الكبدية أكثر تجريبية، معتمدة على الدرجات السريرية المركبة بدلاً من القياس المباشر لقدرة استقلاب الدواء.
Debates
- أي تقدير لوظائف الكلى يجب أن يوجه تعديل الجرعات الكلوية؟
- يمكن أن تعطي تقديرات تصفية الكرياتينين بجانب السرير والتقديرات القائمة على المعادلات لمعدل الترشيح الكبيبي قيمًا مختلفة، وقد تم اشتقاقها لأغراض مختلفة؛ وما يزال السؤال المنهجي نشطًا حول أي منها يجب استخدامه لجرعات الدواء، وكيفية التعامل مع أحجام الجسم القصوى.
- هل يمكن التنبؤ بالتصفية الدوائية الكبدية من المؤشرات الروتينية؟
- على عكس وظائف الكلى، لا يوجد مؤشر واحد لقدرة الكبد على استقلاب الدواء؛ فالدرجات المركبة مثل تشايلد-بوغ (Child-Pugh) ترتبط بشكل ضعيف فقط بتصفية أدوية معينة، لذا فإن التنبؤ بالتعرض في أمراض الكبد غير مؤكد.
Key figures
- Roger Verbeeck
- Andrew Levey
- Donald Cockcroft
- Henry Gault
Related topics
Seminal works
- verbeeck-2008
- levey-2006
- cockcroft-gault-1976
Frequently asked questions
- لماذا يغير مرض الكلى أو الكبد كمية الدواء المطلوبة؟
- تقوم هذه الأعضاء بإزالة معظم الأدوية، فعندما تتدهور وظيفتها، يتم تصفية الأدوية والمستقلبات النشطة ببطء أكبر وتتراكم؛ ويتم توقع التعرض من خلال قياس وظيفة العضو حتى يمكن تكييف العلاج لتجنب السمية.
- لماذا يصعب التنبؤ بالجرعات في أمراض الكبد مقارنة بأمراض الكلى؟
- يمكن تقدير وظائف الكلى بمؤشرات مثل تصفية الكرياتينين أو معدل الترشيح الكبيبي المقدر، ولكن لا يوجد مؤشر واحد مكافئ لقدرة الكبد على استقلاب الدواء، ويغير مرض الكبد الاستقلاب، وتدفق الدم، وارتباط البروتين في آن واحد.